藥用黃精多糖的研究現狀及其產業化開發路徑分析

陶愛恩，趙飛亞

(云南大學旅游文化學院，云南 麗江 674199)

0 引言

黃精屬(Polygonatum)為百合科(Liliaceae)多年生草本植物，在世界范圍內分布廣泛，我國有31種，南北各有分布，部分可作為食用[1]。黃精在古代道教中常作為補益強壯食品[2,3]，《神仙傳》里，不少老少男女神仙都是通過服餌黃精脫胎換骨走上長生之路的。張華《博物記》記載，昔黃帝問天姥曰：“天地所生，有食之令人不死者乎？”，天姥曰：“太陽之草名黃精，食之可以長生”。東晉道士兼醫藥家葛洪，在《抱樸子·仙藥》中記載黃精“服之十年乃可大得其益”，晉代《名醫別錄》，列為上品[2]，具有補腎益精、滋陰潤燥的功效。2015年版《中國藥典》一部收載了滇黃精(Polygonatum kingianum)、黃精(P.sibiricum Red.)或多花黃精(P. cyrtonema Hua)的干燥根莖作為藥用，具有補氣養陰，健脾，潤肺，益腎之功。用于脾胃氣虛，體倦乏力，胃陰不足，口干食少，肺虛燥咳，勞嗽咳血，精血不足，腰膝酸軟，須發早白，內熱消渴等疾病[1]，為我國黃精丸、五根散等185種中成藥，藿香浸劑、降脂湯等50種中藥方劑和巖通克牌衡潤膠囊、永邦片、盛坤牌恒諾膠囊362種保健品的重要原料。藥用黃精在我國傳統應用和現代醫療、保健應用中都具有重要地位。黃精多糖是藥用黃精化學成分中所占比例最高的化學成分，也是主要的活性物質，為2015年版《中國藥典》的檢測指標。近年來，由于多糖類成分具有低毒、無副作用、安全等優點，為降血糖、抗氧化、抗腫瘤、調節免疫、降脂等功能性食品或藥物研究與開發的熱點。黃精作為藥食同源類中藥材，其多糖為最重要的活性成分，開發多糖系列功能食品或藥品是現代社會的重大需求。已有學者從該屬藥用黃精中分離純化得到多個均一多糖[4,5]，也有學者研究表明該屬植物多糖具有抗氧化[6]、調節免疫力[7]、降血糖[8,9]、調血脂[10]、抗動脈粥樣硬化[11]、抗炎[6]、抗腫瘤[12]、抗骨質疏松[13]、抗肝損傷[14]等藥理活性。尚未見對藥用黃精多糖的分子結構、藥理活性及其產開發現狀和發展途徑進行系統性綜述研究。鑒于此本研究對黃精多糖進行系統性綜述，以期為黃精多糖藥品或功能性食品的開發提供參考。

1 藥用黃精多糖的分子結構研究進展

多糖是藥用黃精主要的活性成分，也是該屬植物所有化學成分中所占比列最高的成分，為歷版《中華人民共和國藥典》檢測的指標。目前已從藥用黃精中分離得到21種均一組分多糖。采用分級醇沉、DEAE52-Cellulose、Sephadex-G100等方法分別從多花黃精中分離得到9個均一組分多糖，化合物分別為PCP1 ～ 5、PCPs-1、PCPs-2、PCP11，分子量范圍在2090 ～ 42600，主要由阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖醛酸、果糖等單糖組成；采用Sephadex-G150、DEAE-cellulose、Sephadex-G75、D101大孔吸附樹脂、活性炭柱、Sephadex LH-20 凝膠柱層析、Sephadex-G200等分離純化方法從黃精中分離得到11個均一組分多糖，化合物分別為PSW-1a、PSW-1b-2、中性多糖PSW1B-b、酸性多糖PSW2A-1、酸性多糖PSW3A-1、糖蛋白、PSW 4 A、糖蛋白PSW5B、PRO、PSP-1-A，分子量范圍為在1471～360000之間，主要由甘露糖、半乳糖、鼠李糖：阿拉伯糖：半乳糖、木糖、半乳糖醛酸、葡萄糖等單糖組成；采用Sephadex G-200、CM-sephadex C-50分離純化方法分離到3個均一組分多糖，化合物分別為PKP I、PKP II、PKP Ⅲ，其中PKS I 的分子量為8100，主要由葡萄糖組成，為α-(1→4)糖苷鍵鏈接，并在6-O上連有少量短的支鏈。

2 藥用黃精多糖的藥理研究進展

2.1 降血糖作用

黃精屬植物多糖具有降血糖的作用，Yan等[20]等研究表明可通過口服滇黃精多糖PSPK對腸道微生物群起調節作用。李友元等[21]研究表明黃精多糖能顯著降低實驗性糖尿病鼠的血糖濃度，升高血漿胰島素水平。公惠玲等[22]研究表明黃精多糖能夠降低糖尿病大鼠血糖，提高胰島素表達，其機制與抑制胰島素細胞凋亡，下調caspase-3表達有關。賈璐等[8]研究表明黃精多糖可以改善肥胖和血糖持續升高引起的胰島素抵抗，降低體內NO水平，其機制與抑制NF-κB-iNOSNO氧化應激通路有關。高英等[23]研究表明黃精多糖具有降低α-葡萄糖苷酶活性。江賢敏等[17]研究表明多花黃精多糖具有促L-細胞分泌GLP-1發揮降血糖的作用。張忠英等[24]研究表明黃精多糖能降低糖尿病大鼠血糖，減少心肌組織間質膠原沉積，改善血流動力學，防治糖尿病大鼠心肌纖維化，其機制與上調心肌組織中BMP-7、Smad7表達，下調Smad3表達有關。徐茂紅等[25]研究表明黃精多糖PSP對ALX誘導的糖尿病小鼠具有保護作用，其機制與保護胰島，促進胰島分泌，降低NO和NOS水平有關。王艷芳等[10]研究表明滇黃精多糖能夠激活PPARγ促進脂肪細胞分化，減小細胞體積，緩解肝細胞脂肪變性，提高脂肪因子，增強胰島素敏感性，降低胰島素抵抗。王藝等[26]研究表明滇多糖具有明顯抑制α-葡萄糖苷酶活力。Wang 等[27]等研究表明黃精多糖TSPK具有促進外周組織的糖原形成和葡萄糖的利用。

2.2 降血脂作用

黃精屬植物多糖具有降血脂的作用，孔瑕等[28]研究表明黃精多糖能降低血清中TC，TG，LDL-C的含量，升高血清中HDL-C的含量，上調肝臟中PPAR-α，PPAR-βmRNA和蛋白表達量，下調肝臟中PPAR-γ，SREBP-1c，IL-6，TNFαmRNA和蛋白表達量，具有防治高脂血癥的功效。王艷芳等[10]研究表明滇黃精多糖能夠激活PPARγ促進脂肪細胞分化，減小細胞體積，緩解肝細胞脂肪變性，提高脂肪因子，改善腸道菌群組成，促進腸上皮細胞修復，降低腸道通透性，抑制TLR4/NFκB信號通路，緩解慢性低度炎癥狀態，從而改善機體脂代謝紊亂。周媛媛等[29]研究表明黃精多糖可改善更年期大鼠的血脂代謝，并且能增強其抗氧化能力。李友元等[30]研究表明黃精多糖具有降脂和抗實驗性動脈粥樣硬化形成的作用。陳瑤等[31]研究結果表明黃精多糖能夠有效降低大鼠的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及動脈粥樣硬化指數，可能通過減少脂肪細胞TNF-α分泌，修復受損的胰島素信號通路來改善糖脂代謝紊亂。趙宏麗等[32]研究表明黃精多糖可降低糖尿病大鼠血糖、血脂，減輕肝細胞脂肪變性，其作用機制可能與降低SREBP-1c和SCD-1蛋白表達有關。

2.3 抗腫瘤作用

黃精屬植物多糖具有抗腫瘤的作用，龍婷婷等[33]研究表明黃精多糖可顯著抑制LLC細胞生長，促進RAW264.7細胞分泌NO和細胞因子，抑制LLC荷瘤小鼠體內瘤體生長，提高免疫器官指數、CD4+/CD8+T淋巴細胞比例以及血清中NO和細胞因子水平，激活巨噬細胞及荷瘤小鼠脾臟中TLR4的表達，從而影響下游MAPK/NF-κB信號通路的活性。李超彥等[12]研究表明黃精多糖與順鉑聯合使用可明顯抑制H22肝癌移植瘤的生長，并能減輕順鉑引發肝臟氧化損傷。Long Tingting等[34]研究表明黃精多糖(PSP)具有抑制腫瘤生長，改善脾臟指數、胸腺指數、細胞因子分泌和CD4+/CD8+淋巴細胞的比例。

2.4 免疫調節作用

劉娜等[35]研究表明黃精多糖能夠顯著提高細胞吞噬能力，增強一氧化氮和細胞因子免疫調節活性，其免疫作用機制是通過調節P38 MAPK和NF-κB信號通路來實現，黃精多糖能夠增強腹腔巨噬細胞吞噬能力以及脾臟T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖能力，提升血清中細胞因子的免疫應答。趙謹等[36]研究表明黃精粗多糖能提高雛雞的生長性能，能通過提高雛雞的抗氧化能力，提高血清中免疫球蛋白含量，提高胸腺、法氏囊和脾臟的免疫功能等途徑來發揮免疫調節作用，維持機體免疫系統穩態。鄧旭坤等[37]研究表明黃精多糖能顯著緩解環磷酰胺所致的小鼠免疫抑制。韓春楊等[38]研究表明黃精多糖PSP能顯著降低CCl4誘導的大鼠血清中ALT、AST、ALP活性及DBIL、TBIL含量，各劑量PSP均能不同程度地減輕大鼠肝臟病理學和組織學病變。

2.5 抗氧化與抗疲勞作用

李舒婕等[39]研究表明黃精多糖PSP和均一多糖PSP-1-A在體外均能明顯清除DPPH自由基、對羥基自由基和ABTS+自由基，均具有明顯的體外抗氧化作用。薛學彬等[6]研究表明黃精多糖PSP能抑制結腸組織中MDA、MPO產生，增加SOD含量，具有體外抗氧化作用。

2.6 抗骨質疏松作用

彭小明等[40]研究表明黃精多糖具有通過促進β-catenin蛋白進入細胞核激活Wnt信號通路下游促進小鼠骨髓間充質干細胞礦化，其機制為誘導LRP5基因敲除小鼠骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，通過磷酸化BMSC細胞內糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)蛋白濃度，導致GSK-3β蛋白失去活性，細胞核內β-catenin蛋白濃度增多及提高Tcf/Lef介導的轉錄活性，促進BMSCs成骨細胞分化。張磊等[13]研究表明黃精多糖能明顯促進成骨分化相關基因堿性磷酸酶、RUNX2、Col1a1、骨鈣素的表達而抑制破骨分化相關基因ACP5、CTSK的表達，抑制ACP5、CTSK的表達，減少去卵巢大鼠的骨丟失、骨密度下降，改善骨微結構破壞，促進成骨相關基因而抑制破骨相關基因mRNA的表達。嚴芳娜等[41]研究表明黃精多糖可以抵抗絕經后骨質疏松大鼠骨量的下降，具有抗骨質疏松的作用，miRNA的表達對調控在體大鼠骨量，骨髓間充質干細胞定向誘導為成骨細胞和骨髓源性巨噬細胞分化為破骨細胞三個過程有重要作用，miR-1224可以通過調節Hippo信號通路下游調控因子影響破骨細胞增殖過程。

2.7 抗心血管系統疾病

李麗等[42]研究表明黃精多糖PSP能夠改善AMI模型大鼠的心肌損傷程度，降低由急性缺血所致的S-T段的升高，有效降低血清CKMB、LDH、NF-κB、IL-6、TNF-α、MDA含量，升高GSH-PX含量，降低心肌組織Notch1、Dll4及Hey2蛋白的表達，減輕炎癥及氧化應激反應，促進缺血區血管新生，修復缺血心??；張忠英等[43]研究表明黃精多糖能降低糖尿病大鼠的血糖，減少心肌組織間質膠原沉積，改善血流動力學，進而防治糖尿病大鼠的心肌纖維化，其機制可能與上調心肌組織中BMP-7、Smad7表達，以及下調Smad3表達有關。吳燊榮等[44]研究表明黃精多糖能抑制糖尿病鼠心、腎組織RAGE的mRNA表達，對高血糖及糖基化終產物(AGE)造成的組織損傷具有保護作用。陳婷婷等[45]研究表明黃精多糖能夠降低糖尿病大鼠血糖、血脂，改善心功能，減輕炎癥損傷，抑制炎癥因子表達，對糖尿病大鼠心肌炎癥具有保護作用。

2.8 其他作用

付玉等[46]研究表明黃精多糖能抑制人體外周血淋巴細胞凋亡，其機制可能與其調控凋亡相關蛋白Bcl-2、Bax、Fas表達水平有關。王威等[47]研究表明黃精多糖可改善慢性腦缺血大鼠行為學評價及組織學變化，改善慢性腦缺血大鼠神經元結構，降低前額皮質和海馬區Aβ1-42的蛋白表達有關。黎健民等[14]研究表明黃精多糖能抑制肝組織自由基增多，提高抗氧化酶活性，通過調節iNOS、eNOS活性，平衡NO生成量，提高Na+/K+-ATP、Ca2+/Mg2+-ATP活性，保持較高的能量供給，維持細胞內外Na+、K+、Ca2+、Mg2+的正常分布與運轉，對運動性肝組織損傷有一定的保護作用。付婷婷等[9]研究表明黃精多糖對糖尿病大鼠腎臟有保護作用，其機制可能與其降糖、抑制纖維化因子有關。陸連第等[11]研究表明黃精多糖能促進血管性癡呆模型大鼠學習、記憶能力的恢復，其機制可能與其改善血流變學異常、降血脂、抗氧化、抗炎等作用有關。

表1 藥用黃精的應用現狀

圖1 黃精多糖的綜合利用

3 藥用黃精的產業化開發路徑分析

3.1 藥用黃精的應用現狀

藥用黃精在我國現代醫療、保健、食品應用中具有很大的應用價值，生黃精為五根散、五根油丸、五根膠囊、健兒片等185種中成藥的原料，制黃精為黃精膏、黃精芡實湯、黃精丸等50種中藥方劑的重要原料，生黃精(黃精提取物)為巖通克牌衡潤膠囊、永邦片、盛坤牌恒諾膠囊362種保健品的重要原料。在食品的應用中還為黃精速溶茶，黃精酥，黃精糖的原料，詳見表1，具有廣闊的應用價值和開發潛力。

3.2 黃精多糖的應用與開發現狀

目前我國已在茯苓多糖、黃芪多糖、豬苓多糖、靈孢多糖、香菇多糖開發了抗腫瘤、提高免疫力等多種藥品，并且牛膝多糖、裂隙葡多糖、灰樹花多糖已經進入了臨床試驗階段。藥用黃精為我國重要的藥食同源類大宗藥材，在中成藥、醫藥處方、保健品和食品中具有眾多的用途。黃精多糖作為其中主要的活性化學成分，通過上述藥理研究在降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗骨質疏松、抗心血管系統疾病、免疫調節等方面具有特殊活性，但目前黃精多糖研發速度較為緩慢，尚未有成熟的藥品形式面世。但黃精多糖在上述的特殊活性，使其具備較大的藥物開發潛力和誘人的產業化前景。黃精多糖不但能以粗多糖、均一多糖形式開發成藥品，經結構修飾或水解后，還可能被激發出新的活性而具備較高的開發價值。此外，黃精多糖還可與其他藥物組成藥對開發成藥品，或參與某些藥物的輔助治療，或利用其抗原性等特性而制備成多糖降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗骨質疏松、抗心血管系統疾病、免疫調節的藥物，呈現出廣闊的應用和開發前景。

3.3 藥用黃精多糖產業化開發途徑

藥用黃精作為藥食兩用植物，其使用時間已達上千年，目前在糖尿病、脂肪肝、高血脂、男子無精、緩解體力疲勞、增強免疫力已開發了眾多的成藥、方劑或保健品，并且其主要活性成分多糖在降血糖，降血脂，抗動脈粥樣硬化，免疫調節，抗氧化和抗衰老等活性也被證實。然而黃精多糖尚未有成熟的藥品、功能保健食品和化妝品面世。鑒于此，有必要借鑒茯苓多糖、黃芪多糖、豬苓多糖、香菇多糖藥物的開發模式，以成藥的應用和多糖活性作為依據，開發黃精多糖類抗糖尿病、降血脂、緩解體力疲勞和增強免疫力藥物、功能性食品、保健品和化妝品。此外，我國每年黃精資源消耗量巨大，在提取物制備中會產生大量藥渣，大量的副產物的堆積，不僅造成了資源的浪費，而且大量堆放逐漸腐爛，變質，并產生有毒物質，嚴重污染環境。在黃精多糖開發過程中會產生大量的廢渣，如何實現有效利用已成為其產業發展過程中亟待解決的問題[48]。鑒于上述原因和中藥資源產業副產品循環利用模式的啟示，筆者認為在對藥用黃精多糖開發利用的同時，應對藥渣進行發酵工程、二次利用等處理，進一步從中挖掘小分子的活性化合物，或開發成生物飼料和有機肥，或作為能源生產的原料。最終實現黃精資源的綜合利用，可以有效改善和優化生態環境，創造綠色經濟價值。黃精多糖的產業發展途徑見圖1。

4 結語

黃精不但具有重要的藥用價值，還具有重要的食用價值，為我國185種中成藥、50種中藥方劑和362種保健品的重要原料。黃精多糖作為藥用黃精的主要活性物質和質量指標，目前在降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗骨質疏松、抗心血管系統疾病、抗骨質疏松和免疫調節等方面已被充分的證實，然而，目前黃精多糖研發速度較為緩慢，尚未有成熟的藥品、功能性食品和保健品面世，另外，2015年版《中華人民共和國藥典》僅以葡萄糖對照品作為3種藥用黃精多糖的質量控制指標，雖已有學者采用柱前衍生化法建立了滇黃精和黃精多糖的指紋圖譜，但缺乏專屬性，通過對上述3種黃精多糖的分子結構發現，3種多糖的均一組成存在差異，可利用多糖的組成不同建立3種黃精的質量控制和評價方法。另外，應加快黃精多糖分子結構和藥理活性，闡明其作用機制，實現多糖類藥物的開發利用。加大對藥渣的二次開發利用，避免資源的浪費和造成環境的污染。本文對黃精的多糖分子結構和藥理作用進行了系統的整理和分析，并在此基礎上進一步探討黃精多糖的產業和應用現狀，可為黃精的資源開發和綠色發展奠定基礎。