COVID-19形勢下銀屑病生物制劑應用問題及對策

程秋梅，趙迪，黃耀輝，林秀娟，黃姿嬋，蘇雪芳，梁堅強，楊猛*

(1.南寧市第七人民醫院皮膚科，廣西 南寧 530012；2.昆明醫科大學第二附屬醫院皮膚科，云南 昆明 650000；3廣西醫科大學第三附屬醫院皮膚科，廣西 南寧 530031)

銀屑病是一種環境與遺傳共同作用的免疫介導的慢性、復發性、系統性疾病，以鱗屑性紅斑或斑塊為典型的臨床表現，可局限或廣泛分布，2008 年調查全國6個城市其患病率為0.47%，中國銀屑病患者約在650萬以上[1]。而歐美報告患病率為1%～3%[2]。中度至重度銀屑病患者罹患代謝綜合征和動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險增加[3]。銀屑病是一個全球性的健康問題，具有廣泛的臨床表現和多種合并癥，帶來沉重的疾病負擔和社會經濟影響，需要全面管理。治療方面，輕度銀屑病的治療主要以外用藥物為主，中重度銀屑病則需系統性用藥，傳統的免疫抑制劑、糖皮質激素等廣泛用于臨床，但傳統藥物存在多種不良反應，長期使用會導致嚴重的副作用，如感染、肝腎損害等不良反應[4]。

隨著人們對免疫應答規律認識的不斷深入，一些高效低毒的新型免疫抑制劑得到了開發和應用，如單抗類生物制劑，呈現良好的療效和安全性[5]。下面是傳統免疫抑制劑與生物制劑的部分區別：

類型 臨床常用藥物 位點 常見不良反傳統免疫抑制劑骨髓抑制和粘膜損傷，肝腎毒性，感染和侵襲等生物制劑 利妥昔單抗，阿達木單抗等糖皮質激素類藥, 環孢素等免疫反應中多個環節單一靶點 感染、注射部位反應、自身抗體形成等

由此可見，生物制劑與傳統的免疫抑制劑相比，其作用靶點更加精確，并且不良反應大大減少。

新冠肺炎疫情已經“全球大流行”，這是首個冠狀病毒傳播引發的全球大流行[6]。雖然我國政府采取積極的防控策略和措施有效控制了新發病例的增長，但國際疫情卻從少數國家的輸入病例和有限本地傳播，逐漸演變為意大利、美國、西班牙等國的快速增長，且國際疫情仍在蔓延，呈現出暴發態勢。給全球人民健康、世界經濟帶來了巨大影響。

初步經統計，我國銀屑病患者感染COVID-19的人數有近百人，且COVID-19檢測呈陽性并正在接受生物治療的患者群體并不少。

當前，美國疾病控制與預防中心(the Centers for Disease Control and Prevention, CDC)和世界衛生組織(the World Health Organization, WHO)均沒有制定冠狀病毒流行期間如何使用生物制劑的指導方針。此外，還沒有相關數據顯示：使用生物制劑和COVID-19的感染風險之間是否存在相關性。但是，之前確有報道過使用生物制劑的患者合并嚴重病毒感染的案例：Serrato等人使用阿達木單抗上治療銀屑病發現了一例豬甲型流感(H1N1)感染[7]。 Kling等人報道了一名服用免疫抑制藥物的銀屑病患者甲型流感(H1N1)呈陽性，該患者在最初采用依法利珠單抗治療后因嚴重的銀屑病發作而改用英夫利昔單抗并在首次輸注后死亡[8]。因此，生物制劑的免疫抑制作用絕不可忽視。

那么，在如此嚴峻的疫情形勢下，生物制劑的免疫抑制或免疫調節作用是否會使接受生物療法的銀屑病患者更容易感染COVID-19。銀屑病患者還能不能使用生物制劑呢？我們對COVID-19形勢下銀屑病生物制劑應用問題及對策做一探討。

目前用于銀屑病治療的常見生物制劑包括腫瘤壞死因子α拮抗劑(依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗)、IL-12/23拮抗劑(烏司奴單抗)和IL-17A拮抗劑(司庫奇尤單抗)等。下圖顯示了他們的代表藥物以及上市時間(圖1)。

這幾類生物制劑作用的位點各不相同，禁忌癥也不同，我們對常見生物制劑及禁忌征做一總結(表1)。

圖1 生物制劑代表藥物及上市時間

表1 常見生物制劑及禁忌

對于活動性感染(當前正在出現癥狀或致病菌正在迅速繁殖的感染)的患者不能使用生物制劑。那么其他類型患者使用生物制劑的注意事項又如何呢，我們做如下幾點討論。

(1)在那些還沒有開始使用生物制劑治療銀屑病的患者中，鑒于機會性感染的風險增加[9]，我們推薦醫生推遲使用生物療法，并考慮選擇其他替代療法來治療高風險感染者，然而對于紅皮病性銀屑病或嚴重的銀屑病性關節炎患者，免疫抑制治療必不可少時，我們就應該有選擇性的使用，盡量選擇對免疫系統影響較小藥物，以下是銀屑病患者常用的生物制劑種類：TNF-α抑制劑，IL-12/23抑制劑，IL-17抑制劑等；

由于生物制劑作用靶點不同，其引起的免疫抑制的效果也各不相同；TNF-α抑制劑作用于上游影響樹突細胞作用，IL-12/23抑制劑作用于中游影響Th細胞功能，雖然TNF-α抑制劑和環孢素(CsA)，甲氨蝶呤(MTX)是針對重度銀屑病患者的首選治療方法，但它通常適用于沒有心血管疾病和合并癥的青年患者，并且有報道稱TNF-α與IL-12/23會增加病毒的易感性。而IL-17抑制劑作用于下游，幾乎不影響免疫細胞功能；并且IL-17在病毒應答過程中的作用是通過中性粒細胞募集，增加氧化磷脂水平從而導致急性肺損傷。因此應用IL-17抑制劑可以減少肺損傷，在各種肺部疾病中有潛在應用價值，可考慮優先使用[10,11]。與下游細胞因子(IL-17)相比，上游細胞因子(TNF-α、IL-12、IL-23等)更廣泛地參與了對一系列細菌、真菌和機會感染的防御機制。因此，下游炎癥因子靶點對免疫影響更小[12]。

(2)對于正在使用生物制劑治療銀屑病的患者，如果其COVID-19檢測結果呈陰性或沒有相關的癥狀體征，我們不建議輕易停止生物制劑的治療，因為這可能導致抗藥物抗體的產生，并且在重新引入這些藥物治療時導致反應喪失[13]，醫生應該在具體個案的基礎上權衡使用生物制劑的利弊。權衡利弊需要從病人個體水平上進行探討：包括生物制劑的原始適應癥，原始適應癥的嚴重程度，病人的年齡(是否大于60歲)和伴發疾病。伴發疾病可能增加患者罹患重癥COVID-19感染的風險，這些伴發疾病包括嚴重的慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、嚴重高血壓、肝病、腎臟疾病、呼吸系統損害、內部惡性腫瘤或吸煙等[14]。

(3)對于COVID-19檢測呈陽性并且正在接受生物治療的患者，我們推薦：終止或推遲生物制劑治療，直到患者COVID-19感染痊愈，這與管理活動性感染患者使用生物制劑的指南是一致的(活動性感染的患者應該終止/推遲生物制劑治療)。

此外，沒有發現證據表明與老年患者的全身性非生物制劑或光療相比，生物制劑會增加嚴重感染的6個月風險(≥65歲)。所以我們應為所有成年人提供與所有銀屑病患者相同的診治及預防措施[15]。

總之，銀屑病的治療應該注意安全、有效和個體化，根據病情嚴重程度、合并疾病進行患者教育后，綜合考慮治療方案。在“新冠肺炎”期間，銀屑病的治療面臨著新的挑戰，在將病情控制的同時，應充分考慮治療藥物對免疫系統的影響并恰當選擇生物制劑。從個體水平上進行利弊權衡，應根據疾病的嚴重程度，患者的醫療狀況和病毒侵襲性，對銀屑病患者確定優先次序并個性化的治療方案。