理氣固本法治療絕經后骨質疏松癥臨床觀察*

孫通華 趙溫倩△ 趙 斌 崔艷霞

絕經后骨質疏松癥屬于代謝性骨病，主因雌激素水平下降，出現一系列骨代謝紊亂的病理狀態，表現為骨痛、病理性骨折等。當前某些中藥及其提取成分因被證實有抗骨質疏松的作用而逐漸成為研究熱點[1-6]。基于中醫對絕經期的認識及中藥藥理研究，我們采用理氣固本之法對絕經后的骨質疏松癥患者進行治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取壽光市人民醫院老年病中醫科2017年11月—2019年3月的絕經后骨質疏松門診患者，按標準納入病例60例，按簡單隨機法分為治療組(理氣固本法組，30例)與對照組(雷洛昔芬組，30例)。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參照《2018年原發性骨質疏松癥診治指南》診斷標準和世界衛生組織WHO推薦的診斷標準。中醫診斷標準：參考2002年發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》的相關部分制定腎虛氣郁證標準癥狀。主癥：腰背酸痛，軟弱無力。次癥：腰膝酸軟，下肢疼痛，不能久立久坐，肢體痿弱，步履艱難，頭昏目眩，煩亂易怒，舌質淡或紅。兼癥：陽虛風寒型：肢體關節游走性疼痛，畏寒四末冷，近暖得舒，面色白，舌質淡白而嫩，脈浮弦或浮細；陰虛濕熱型：肢體、關節紅腫疼痛，遇冷則疼痛可緩解，或脘悶納呆，或多食善饑，口中甜膩，口氣臭穢，大便黏膩，舌紅苔黃膩，脈濡數；氣虛痰瘀型：肢體關節固定部位疼痛，咳痰少氣，或大便干結、便下困難，舌紫黯或見瘀斑，舌苔膩或滑，脈沉細或弦澀。

1.3 納入與排除標準納入標準：臨床確診絕經后骨質疏松癥的婦女。排除標準：證實有骨量減少的患者，月經復來的患者，重體力勞動患者；惡性腫瘤患者；既往有深靜脈血栓栓塞性疾病者；有心腦血管疾病，造血系統疾病的患者；肝功能減退的患者；腎功能不全的患者；感染、精神病患者；控制不良的高血壓病和內分泌系統疾病的患者；對多種藥物過敏的患者。

1.4 剔除或終止研究標準依從性差、自行退出或其他原因不能配合研究的患者。

1.5 方法

1.5.1 藥物來源按理氣固本法制定本方劑，藥物有：熟地黃15 g，黨參20 g，醋香附15 g，當歸15 g，骨碎補15 g，鹽補骨脂10 g，懷牛膝15 g，鹽杜仲15 g，川續斷12 g，川芎12 g，麩炒枳殼12 g，炒白芍10 g，白茯苓12 g，炙甘草6 g。由壽光市人民醫院制劑科制成水丸，每次9 g，日服3次，以3個月為一個療程。鹽酸雷洛昔芬片(貝邦)，國藥準字H20050899, 規格60 mg/片，7片/盒，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；碳酸鈣D3片(鈣爾奇碳酸鈣D3片)，國藥準字H10950029，規格為碳酸鈣1.5 g(元素鈣600 mg)+維生素D3(125國際單位/片)，30片/盒，惠氏制藥有限公司。

1.5.2 治療方法治療組給予中藥水蜜丸9 g，每日3次，餐后半小時到1 h服用，鈣爾奇碳酸鈣D3片2片，每日1次；對照組應用鹽酸雷洛昔芬片1片，鈣爾奇碳酸鈣D3片2片，每日口服1次。鈣爾奇碳酸鈣D3片每日在固定時間服用，2組均連續服用6個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 安全性指標一般生命體征檢測，三大常規、血凝常規、血漿D-二聚體檢測；生化檢測，包括肝、腎功能、離子分析等；檢查項目，包括心電圖檢查，子宮、乳腺、雙下肢靜脈彩超等。不良反應：藥物相關的頭暈、頭痛、血壓升高、心慌、胸悶，消化道癥狀如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。

1.6.2 骨密度及實驗室檢測指標骨密度檢測：由壽光市人民醫院骨密度室采用美國GE公司生產的DEXA雙能X線骨密度儀檢測患者腰椎及右側股骨頸的骨密度值，在患者治療前和開始治療后6個月(治療結束時)、1年(治療結束后6個月)各檢測1次。實驗室檢測指標：血清堿性磷酸酶(ALP)、血鈣、血磷：由壽光市人民醫院門診化驗室采用全自動生化分析儀檢測；血漿D-二聚體、Ⅰ型膠原酶N-端前肽(PINP)、血清Ⅰ型膠原交聯C-末端肽(β-CTX)：采用夾心法酶聯免疫吸附測定試劑盒(ELISA)法檢測。以上檢查在患者治療前和開始治療后6個月及1年各記錄1次。

1.6.3 西醫療效評價顯效：骨密度增加(T值≥-1.0SD)，骨代謝指標(上述實驗室檢測指標)基本恢復正常；有效：骨密度有所增加(-2.5SD≤T值≤-1.0SD)，骨代謝指標有所改善；差：骨密度無明顯改善，骨代謝指標改善不顯著；無效：骨密度無明顯改善甚至進一步降低，骨代謝指標均無改善。以上療效評價標準首先骨密度檢查結果為主，骨代謝指標檢查結果為輔[7]。

1.6.4 中醫療效評價中醫療效判定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。積分改善計算公式采用“尼莫地平法”。參考國家藥品監督管理局在2002年發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》中的相關內容進行治療前后證候的量化評分。臨床控制：癥狀消失，各癥候的計分均只有0分者；顯效：癥狀基本消失，能參加正常活動和工作，病情輕重程度積分下降≥2/3；有效：疼痛基本消失，參加活動或工作的能力有改善，病情輕重程度積分下降≥1/3；無效：癥狀、體征改善未達到上述有效標準，積分值下降<1/3者。

1.7 觀察周期、隨訪觀察周期：治療結束后6個月，檢測各項實驗室指標，進行中醫證候評分。隨訪及復診：門診復診，電話、微信或電子郵件隨訪等，記錄患者癥狀變化。

2 結果

2.1 2組患者治療前后骨代謝指標比較治療前2組ALP、PINP、β-CTX指標明顯高于正常值，Ca和P高于正常值，治療后(半年后)各指標均有所下降，差異有統計學意義；治療結束半年后(1年后)，治療組仍然能保持治療效果，特別是PINP和β-CTX，與對照組相比，差異有統計學意義。PINP,t=-1.657，P=0.001；β-CTX，t=3.701，P=0.007。D-二聚體半年后組間比較，t=1.329，P=0.000，對照組數值明顯升高。其他生化系列檢查各項指標，同組間治療前后比較及不同治療期內同組比較，均沒有統計學差異，各項指標的均值均在正常范圍之內。見表1。

表1 2組患者治療前后實驗室檢查指標比較 (例，

2.2 2組患者治療前后安全性指標比較安全性指標在治療前后及組間比較均沒有統計學差異(詳見課題資料)。

2.3 2組患者治療前后骨密度比較骨密度分析顯示治療組及對照組在各個治療周期內均較治療前有明顯好轉，2組之間比較未顯示出明顯差異。見表2、表3。

表2 2組患者治療前后骨密度(股骨頸)比較 (例，

表3 2組患者治療前后骨密度(腰椎)比較 (例，

2.4 2組患者治療前后D-二聚體比較在治療半年后，對照組D-二聚體明顯升高，均高于同期治療組及其他治療期，見表1；對照組出現1例深靜脈血栓形成患者。

2.5 2組患者西醫療效比較2組患者西醫療效差異不具備統計學意義。

2.6 2組患者中醫療效比較2組患者中醫療效差異具統計學意義。見表3。

表3 2組患者中醫療效比較 (例)

3 討論

絕經后骨質疏松癥歸屬“骨痿”之病。因其發病的人群特點，即中老年婦女，且絕經是主要因素，就臟腑而言，當責之腎、肝。其一，腎精盛衰與骨骼的關系。腎在體合骨，為先天之本。《素問》有言：“腎生骨髓”,骨之健、髓之充與腎精之充盛有直接關系，故先天充足，則小兒骨骼發育健壯；先天不足，則見“佝僂病”“五軟”等骨骼發育不良、畸形或發育遲緩的情況。《素問·上古天真論》曰：“女子七歲腎氣盛……二七而天癸至……四七，筋骨堅……身體盛壯……七七……天癸竭”，指出腎氣盛衰與女子骨骼強壯與否，以及女子發育、生殖和身體盛衰的緊密聯系。《素問·痿論》論曰：“腎氣熱……發為骨痿”；在此基礎上張介賓在其所著《景岳全書》中作出進一步闡釋：“腎者水藏也，今水不勝火則骨枯二髓虛，故……發為骨痿”，由此可知古代醫家皆認為“腎虛”乃為“骨痿”的基本病機。李建國等[8]認為，五臟之中，腎精虧虛之于“骨痿”發病最為關鍵，特別是絕經后婦女。其二，肝氣疏泄與骨骼的關系。《素問·六節臟象論》言：“肝者……其充在筋，以生血氣”；《血癥論》曰：“肝屬木，木氣沖和調達，不致郁遏，則血脈得暢”。前者言及除脾胃以外，肝對人體氣血化生也起到極為重要的作用；后者則表明血脈的通暢運行取決于肝氣的正常疏泄，若肝郁氣結，則血瘀脈壅，必致筋骨失于濡潤、充養。葉天士曾論及五臟之中肝臟對于女性而言的獨特地位。其至理名言——“女子以肝為先天”表明肝臟在維持女性正常生理功能方面甚至表現出較腎臟更關鍵的作用，為后世醫家奉為圭臬。肝之疏泄、藏血功能若有失職，導致肝郁血瘀，便見心煩易怒、烘熱汗出、失眠多夢、噯氣納差、周身疼痛等癥狀，這正是“絕經前后諸證”的常見癥狀。任之強等[9]認為“血瘀”狀態能通過抑制骨內的微循環，影響骨代謝，最終導致骨質疏松發病。此外，肝腎子母相關，一損俱損，共同影響絕經后患者的發病。根據此“肝失疏泄，腎精失充”的發病機制，我們制定出理氣固本之法來治療絕經后“骨痿”病。查閱文獻，此前王永軍等[10]通過調理肝腎的方法配合西藥使絕經后骨質疏松癥患者的癥狀和實驗室指標得以改善。

組方旨在通過補腎固精、理氣活血，以培補先天之本，暢達肝氣，來治療絕經后骨質疏松癥。方中以熟地黃養肝腎之陰，黨參滋氣血之源，醋香附疏肝行氣為婦科主帥，合用能夠發揮培補肝腎、理氣養血之效能，同作方中君藥。骨碎補、鹽補骨脂、川續斷、鹽杜仲同用能夠溫補補腎、強筋健骨、活血止痛，懷牛膝偏補肝腎之陰，強筋骨，兼可引血下行，當歸入肝脾，補血養血、調血止痛，共為臣藥。川芎、麩炒枳殼、炒白芍、白茯苓、炙甘草合用疏肝健脾、理氣養血為佐藥，炙甘草調和諸藥為使。陽虛風寒者宜酌情加用肉桂、山萸肉、巴戟天、羌活、獨活等藥物，陰虛濕熱者可加麥冬、枸杞子、黃柏、膽南星、薏苡仁等藥物，氣虛痰瘀者可加用炒白術、炙黃芪、丹參、炒桃仁、瓜蔞等藥物。

現代研究認為，補腎固本中藥材所含某些有效成分具雌激素樣作用，且已經證實有抗骨質疏松作用，因而獲得廣泛關注。沈智等[1]對廢用性骨質疏松大鼠以骨碎補總黃酮灌胃28 d，測定發現大鼠骨形成蛋白mRNA的表達和骨密度均有提高；何偉濤等[2]另行動物實驗顯示骨碎補總黃酮提高骨強度的可能途徑之一是通過抑制破骨細胞活動來完成的。朱振標等[3]切除大鼠雙側卵巢后，治療組每日給予補骨脂二氫黃酮灌胃，12周后處死大鼠，測得左股骨骨密度、鈣含量較對照組均有提高，GABA和GABA受體數量降低，認為補骨脂二氫黃酮的抗骨質疏松作用，可能是通過降低股骨GABA和GABA受體的數量、提高骨密度來實現的。對于作為杜仲黃酮的主要成員之一的槲皮素，誘導破骨細胞凋亡的同時，對成骨有促進作用，體外實驗可以證實[4,5]。董群偉等[6]對8月齡SD雌性大鼠去雙側卵巢后，分別以不同劑量牛膝脫皮甾酮(ABE)給藥5周，結果顯示ABE處理的大鼠相比于去卵巢組血清ALP明顯降低，高劑量ABE組的骨密度、最大應力及彈性模量、骨小梁體積及占比改善更加明顯。牛銀波等[11]總結國內外研究認為，續斷所含皂苷和其他生物活性成分有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，可能原因在于中藥對骨質疏松的作用機制并非單一方面，而是內外兼顧，著重整體調節，在體內多環節發生作用，標本兼顧；此外在續斷對實驗性動物治療的研究發現，它對諸多臟器并未產生明顯影響，足見其安全性優勢。多項研究還發現，中藥聯用，有協同抗骨質疏松作用，較單味藥效果更優[12，13]。以上研究均為我們組方用藥提供藥理依據。

本研究中中藥組的骨密度、骨轉換指標都有明顯改善，安全性良好，并且較西藥組可以明顯降低血栓的風險。更可貴的是在治療后6個月，治療組骨代謝的改善狀況能夠得到良好的保持，說明中藥在療效維持方面具有明顯優勢。