應(yīng)用肝臟瞬時彈性成像技術(shù)探索鱉龍軟肝片抗肝纖維化的臨床療效*

徐 艷 吳兵兵 陳隆桂 張 偉

肝硬化為臨床常見的慢性肝臟疾病，近年來其發(fā)病率不斷上升，嚴(yán)重影響患者的生活水平。肝活檢是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為侵入性操作，具有高風(fēng)險性且價格昂貴，使得其在臨床中應(yīng)用受限。而肝臟瞬時彈性成像技術(shù)主要通過測量肝硬度進而評估肝纖維化的程度，可有效避免患者重復(fù)多次進行肝活檢，具有無創(chuàng)、快捷等顯著特點[1]，因此近年來廣泛用于臨床實踐中。鱉龍軟肝片系湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝膽學(xué)重點學(xué)科肝病研究中心的經(jīng)典抗肝纖維化成方，廣泛應(yīng)用于我院(湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院也即瀏陽市中醫(yī)醫(yī)院)。因此，應(yīng)用肝臟瞬時彈性成像技術(shù)評估鱉龍軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效，具有臨床指導(dǎo)價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院2017年1月—2019年1月住院治療的64例乙型肝炎肝硬化代償期患者(參照2015年版慢性乙型肝炎防治指南)[2]，按治療方案隨機分觀察組和對照組，各32例。其中觀察組男17例，女15例；年齡25～62歲，平均(49.25±6.82)歲。對照組中男18例，女14例；年齡26～61歲，平均(48.93±5.79)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①慢性乙型肝炎肝硬化代償期的患者；②具有乙肝相關(guān)防治指南認(rèn)定的抗病毒、抗纖維化的指征；③1年內(nèi)未進行其他抗肝纖維化的治療；④年齡20～65歲；⑤知情同意。

1.3 治療方法對照組予以常規(guī)護肝、抗病毒及對癥治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加服鱉龍軟肝片(由鱉甲、太子參、黃芪、青皮、陳皮、法半夏、三棱、莪術(shù)、地龍等藥物組成，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生產(chǎn)，每粒0.3 g，含生藥4.8 g)，療程均為48周。

1.4 觀察指標(biāo)血清肝纖維化指標(biāo)檢測：2組分別于治療前及治療48周后檢測患者透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平。肝臟瞬時彈性成像檢查：2組分別于治療前后采用肝臟彈性瞬時成像儀行LSM檢測(法國Echo-sens公司生產(chǎn))。肝臟穿刺病理檢查：2組分別于治療前后行肝臟穿刺活檢，按照2002年中華肝病學(xué)會肝纖維化小組制定的《肝纖維化診斷與療效評估共識》[3]對其肝纖維化程度進行分期。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較2組治療前血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(均P>0.05)；治療48周后其水平均較治療前降低(均P<0．05)，說明2組治療方案均具有抗肝纖維化的效果，但觀察組較對照組更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較 (例，

2.2 2組患者治療前后肝硬度值比較及其與血清肝纖維化指標(biāo)水平的關(guān)系2組治療前肝硬度值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療48周后，2組肝硬化值均有所降低(P<0.05)，但觀察組較對照組更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。相關(guān)分析顯示，LSM與血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平呈正相關(guān)(r分別為0.47、0.39、0.28、0.54，均P<0.05)。

表2 2組患者治療前后肝硬度值比較 (例，

2.3 2組患者治療前后肝纖維化分期變化及其與LSM的關(guān)系S0、S1、S2、S3、S4期患者LSM分別為(3.9±0.9)、(5.9±1.2)、(8.9±2.3)、(16.0±6.7)、(22.9±9.1) kPa。以LSM=3.9 kPa為截點，判定S0期的特異度為99%、準(zhǔn)確度為96%；以LSM=5.9 kPa為截點，判定S1期的特異度為93%、準(zhǔn)確度為94%；以LSM=8.9 kPa為截點，判定S2期的特異度為92%、準(zhǔn)確度為93%；以LSM=16.0 kPa為截點，判定S3期的特異度84%、準(zhǔn)確度為98%；以LSM=22.9 kPa為截點，判定S4期的特異性為89%、準(zhǔn)確度為97%。肝臟瞬時彈性成像的LSM值判定肝纖維化程度的特異度、準(zhǔn)確度均較高。見表3。

表3 2組患者治療前后肝纖維化分期變化比較 (例)

3 討論

肝纖維化是彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積的過程，也是許多慢性肝病尤其是病毒性肝炎的共同病理過程，它不是一個獨立的疾病，而是各種因素(如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代謝性疾病、藥物及化學(xué)損傷、肝寄生蟲等)引起的肝臟損害和炎癥，進而發(fā)展為肝硬化的病理過程[4]。肝細(xì)胞發(fā)生彌漫變性纖維化、壞死、凋亡，殘存肝細(xì)胞再生，假小葉和再生結(jié)節(jié)形成進而形成肝硬化[5]。目前對于肝纖維化診斷最可靠的手段是肝組織活檢，但考慮存在有創(chuàng)、取樣誤差、較難做到反復(fù)取材，不能動態(tài)觀察肝纖維化的進展情況等，臨床也常用肝纖維化的標(biāo)志物血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C等評價肝纖維化程度。作為肝纖維化進展的肝硬化的發(fā)生高峰年齡多為35～50歲，男性居多，是臨床上常見的疑難病，出現(xiàn)并發(fā)癥時死亡率極高，是醫(yī)療棘手的難治病。因此治療或者延緩肝纖維化對慢性乙型病毒性肝炎患者而言意義重大[6]。

中醫(yī)學(xué)文獻中無肝纖維化、肝硬化的病名，結(jié)合其臨床表現(xiàn)常將其歸屬為“鼓脹”“脅痛”“積聚”“黃疸”等疾病的范疇。《靈樞·五邪》：“邪在肝，則兩脅中痛，寒中，惡血在內(nèi)”。瘀血阻滯，經(jīng)脈不通，正氣虧損是肝纖維化的主要病機[7]。《血證論》：“患者不欲食者，多是經(jīng)脈者有瘀血。”《金匱要略》：“腹不滿，其人言我滿，為有瘀血也。”肝藏血，脾統(tǒng)血，肝體受損，脾失健運，血液及痰濕常凝結(jié)于中焦，死血內(nèi)著，新血不生而成積聚。雖然祛毒與扶正是肝硬化的主要治療方法，但痰飲常貫穿其整個發(fā)病過程，特別是存在門脈高壓、腹水患者，僅從祛毒與扶正入手，療效往往不甚滿意，若兼配以化瘀利水之品則可有效防止門脈高壓引起的消化道出血，其機理與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)運用利尿劑來預(yù)防門脈高壓引起消化道出血的理論相一致。現(xiàn)代研究已闡明血瘀的本質(zhì)是：微循環(huán)障礙，以及纖維結(jié)締組織的增生與變性所致[8]。因此活血化瘀法應(yīng)貫穿肝纖維化治療的始終，同時結(jié)合肝纖維化患者的癥狀、體征，其病機或兼氣虛、血虛、陰虛，因此又當(dāng)輔以益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)血柔肝。鱉龍軟肝片系湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)典抗肝纖維化成方,方中鱉甲、三棱、莪術(shù)、地龍均具有破血散瘀之功，單藥經(jīng)現(xiàn)代藥理研究均具有抗肝纖維化的作用，其中三棱、莪術(shù)既入血分具有活血化瘀之功效，又入氣分，配伍青皮具有行氣止痛之功，使得氣行則血行。方中黃芪、太子參益氣健脾，法半夏、陳皮具有化痰和中，全方總以活血化瘀為主兼有益氣健脾之功效。可以有效地改善肝纖維化的程度，從而延緩甚至阻斷肝纖維化向肝硬變進一步發(fā)展。早期動物實驗研究證實鱉龍軟肝片可有效抑制大鼠肝臟膠原纖維組織合成，保護肝細(xì)胞和抑制肝臟纖維組織增生[9-11]。

肝活檢是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為侵入性操作，具有高風(fēng)險性且價格昂貴，患者依從性差，使其臨床應(yīng)用受限。目前較公認(rèn)的血清肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C因受影響因素多，僅供臨床參考[12]。而肝臟瞬時彈性成像技術(shù)主要通過肝硬度測量評估肝纖維化程度，可有效地避免患者重復(fù)多次進行肝活檢，具有無創(chuàng)、快捷、經(jīng)濟等顯著特點，近年來廣泛用于臨床實踐中[13]。本研究應(yīng)用肝臟瞬時彈性成像技術(shù)及與肝穿刺活檢技術(shù)及血清肝纖維化指標(biāo)探索鱉龍軟肝片的抗肝纖維化療效，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)48周治療后，觀察組與對照組相比，能有效地改善肝穿刺活檢中肝纖維化的分期，能降低血清肝纖維化指標(biāo)，能有效改善肝臟瞬時彈性成像技術(shù)檢測中的肝臟硬度值，三者結(jié)果具有較高的吻合性，證明鱉龍軟肝片具有良好的抗肝纖維化療效。通過治療前后肝纖維化分期變化及其與 LSM的關(guān)系得出肝臟瞬時彈性成像的LSM值判定肝纖維化程度的準(zhǔn)確度、特異度均較高。借助肝臟瞬時彈性成像技術(shù)評價藥物的抗肝纖維化療效具有重要的臨床參考價值，使得臨床評價更加簡單、經(jīng)濟和安全。但本次研究樣本量較小，其對肝纖維化診斷效能尚未得到大樣本的臨床研究證實，有待臨床進一步完善。