醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案申報要點*

李雯霞 王秀真 裴圓圓 張鴻超 趙紅霞

醫療機構制劑是指醫療機構根據該單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑[1]。2017年 7 月1日《中華人民共和國中醫藥法》正式實施，該法第32條指出，僅應用傳統工藝配制的中藥制劑品種，向醫療機構所在地省自治區/直轄市，人民政府藥品監督管理部門備案后即可配制，不需要取得制劑批準文號[2]。2018年2月12日國家食品藥品監督管理局發布了《總局關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告(2018年第19號)》(以下簡稱19號文)的通知，標志著醫療機構制劑備案制的正式到來。2018年我院即啟動了院內制劑備案申報的工作，至2019年10月我院已成功備案4個中藥制劑，3個丸劑，1個散劑。根據自身的備案經驗，結合政策法規情況，闡述一下應用傳統工藝配制中藥制劑備案過程中的關鍵點與注意事項，以供其他醫療機構參考。不論政策怎么改變，制劑的研發申報都是一個長期而艱巨的任務，無論是5年方藥連續使用記錄還是工藝摸索、長期穩定性試驗，都要求制劑備案至少有5年計劃，需結合醫院和臨床科室的發展，了解現有市場的供應情況[3]，有一定的臨床基礎。且申報資料內容要具有真實性、完整性、規范性，以及質量標準的可控性。

1 備案前期需明確情況

應用傳統工藝配制中藥制劑的重點在應用傳統工藝，傳統劑型比較常見的是丸、散、膏、丹四大類型[4]。現階段醫療機構制劑普遍使用劑型為：丸劑、散劑、膠囊劑、膏劑及顆粒劑等，只要按照傳統工藝配制的制劑均可申請備案[5]。傳統工藝配制是指由中藥飲片經粉碎或僅經水提取制成的固體(半固體)和液體傳統劑型、顆粒劑以及由中藥飲片經粉碎后制成的膠囊劑，也包括用傳統方法提取制成的酒劑、酊劑[6]。這里需要指出的是工藝中若有醇提的部分，則認為發生了化學變化，主要成分發生了變化，則不屬于傳統中藥制劑。中藥經水提取做成顆粒劑、膠囊劑等可以申報，但中藥配方顆粒是不屬于傳統中藥制劑的。

對申報主體(醫療機構)的要求：需取得《醫療機構制劑許可證》且有相應的許可劑型，無證無相應制劑劑型的，可委托符合條件的單位配制，備案時需提供被委托方的《醫療機構制劑許可證》(《藥品生產許可證》)和委托合同進行審核，同時向委托方所在地省級食品藥品監督管理部門備案。且在說明書部分也需注明委托配制單位名稱、地址等信息。

2 制劑備案資料關鍵易錯點匯總

在此把制劑備案資料分為臨床資料部分、工藝探討部分、質量標準制定部分、支撐性證據資料部分、有條件免臨床部分及備案表。見表1。以下按此順序逐個分析，重點介紹前4個。

表1 制劑備案資料分類

2.1 臨床資料部分

2.1.1 制劑名稱及命名依據制劑名稱要求不能夸大其詞，如“靈”“人民”等字，與已上市藥品不能重名，不能有宣傳性命名，具體可以參考《總局辦公廳公開征求中成藥通用名稱命名技術指導原則(征求意見稿)的意見》(2017年1月11日發布)。

2.1.2 立題目的、同品種及其他劑型中藥制劑的市場供應情況進行新備案的制劑其實是各醫院不曾有的臨床需要的藥物，可以靈活填補醫院某個證型空缺的制劑，因此立題目的一般都無太大問題。在“同品種及其他劑型中藥制劑的市場供應情況”中需要額外指出的是，要對該品種的知識產權問題、市場有無供應問題進行調研并闡述清楚。例：“該品種市場尚無供應，同品種無，其他劑型無”。

2.1.3 處方組成、來源、理論依據以及使用背景情況這一部分其實是制劑研發初期最先需要解決的問題，是整個制劑研究的基礎。要從臨床上篩選，治療某種病癥的中藥制劑是目前市面上缺少的，本醫院藥物品種中缺少的，是優先選擇的，而這種優選至少需要在5年前都開始進行。因備案制可讓制劑審批的進程加快，而有5年使用歷史的藥物可免報主要藥效學和單次給藥、多次給藥毒性試驗資料。只有連續使用夠5年，有一定的臨床數據支撐(病案或處方)，才能保證藥物無毒副作用，也可以認定藥效學穩定。其次是處方的確定，中藥處方因其藥味多，有的中藥材有毒性，有的藥材有“十八反、十九畏”配伍禁忌，需在最初的時期就確定下來，我院是藥方的提供醫師會同院內外的醫藥學專家一起探討，如我院申報成功的骨松益骨丸等丸劑就是在各位專家共同建議下，結合醫師長期的用藥規律，兼顧藥效與申報難度，最終選擇了8味中藥成方，盡量規避了毒性藥及有配伍禁忌的藥物的使用。當然，這與病種的用藥規律有關，有的病證比如痹證、中風等則無法避免，應提交相應的資料文件，制定質量標準時也應對此類藥物著重分析。尤其需要注意的是，處方每味藥名字的確認，根據《醫院中藥飲片管理規范》《國家中醫藥管理局關于中藥飲片處方用名和調劑給付有關問題的通知》規范進行填報，否則在后期生產及監管中會存在爭議點。

2.2 工藝探討部分

2.2.1 詳細的配制工藝及工藝研究資料工藝應該在方藥確定后就著手研究，結合醫院制劑室的特點進行摸索，且個人認為實驗室探討能和生產聯系起來，由一個部門負責比分開更具有實戰意義。我院3個申報成功的丸劑即是在處方確定后同時啟動了藥效臨床課題研究及工藝質量探討，當時制定的工藝為醇沉精制工藝，但在上中試后發現醇沉工藝出膏率與實驗室差別太大，且醇沉工藝對車間要求比較高，有一定的危險性，后改為常規粉碎和水提制成丸劑，在19號文出臺后，就可以依據之前已經做過的臨床和工藝研究進行資料匯總，進而申報。工藝研究資料仍要求有指標的進行，有數據的支撐，若進行了提取則需選取一定的指標，如主要成分的含量、出膏率等進行正交試驗，優選最佳提取方案，粉碎則需計算出粉率等。工藝部分不能全盤照搬實驗室，必須結合生產，看中試結果，比如實驗室提取正交試驗結果是加12倍量水提取3次結果最優，但實際擴大生產的時候按工藝的話加水12倍因提取罐容量不夠而在實際生產中無法達到，那么就必須更換方案，3次提取費時費力費燃料，從經濟學角度來看2次提取可節省成本，同時又可以達到藥效，那么我們最終優選的工藝就可以更改為加10倍量水提取2次。

2.2.2 直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據及藥品標準對于直接接觸制劑的包裝材料和容器按照《國家藥包材標準(2015)》選擇合適的廠家，資料提供的時候需提供供貨廠家名稱、藥用包材名稱及質量標準，并需附廠家出具的蓋章版質量標準。

2.3 質量標準制定部分

2.3.1 標簽及說明書設計樣稿標簽特別是內標簽以及說明書的設計樣稿資料有一定的格式要求。使用說明書需包含[藥品名稱][警示語][主要成份][性狀][功能主治][規格][用法用量][不良反應][禁忌][注意事項][貯藏][包裝規格][有效期][產品備案號][配制單位]這些項目。其中[警示語]必須標示“本制劑僅限本醫療機構使用”“請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用”字樣，[主要成分]需寫出所有藥材名稱，包含輔料。[有效期] 依據是制劑的穩定性試驗的長期穩定性試驗資料，最好以月份顯示，如有效期1年就寫12個月。標簽與說明書類似，在此提供一個大致樣稿，見圖1。

圖1 制劑內標簽設計樣稿

2.3.2 質量研究的試驗資料及文獻資料、制劑的內控藥品標準及起草說明這2個資料是質量標準的核心文件，一般要求的原則是，君藥、毒性藥、貴重藥必須考察，如試驗有干擾，需考察臣藥、佐藥、使藥，并詳細記錄考察過程及使用的儀器試劑，干擾過程最好也寫進去。其他要求可參考《中華人民共和國藥典》的制劑通則。

2.3.3 制劑的穩定性試驗資料及連續3批樣品的自檢報告書穩定性試驗要求進行因素考察、加速試驗及長期穩定性試驗，需提供詳盡的實驗數據。連續3批樣品的自檢報告書則按本單位制劑室的要求出具。

2.3.4 原、輔料的來源及藥品標準，包括藥材的基原及鑒定依據、前處理、炮制工藝、有無毒性等此部分資料必須附原輔料所使用的詳細標準。原料需提供購進發票、檢驗報告，注明來源及產地，何種炮制品。

2.4 支撐性證據資料部分按規定提供證明性文件，需要說明的是保證書，需注明以下幾項：材料真實性；保證與市場已有藥品名稱不重復、劑型不重復；若不含十八反十九畏藥材需說明不含十八反十九畏藥材；若有專利需保證對專利不造成侵權。保證書需要法人簽名。其他資料可以提供也可以不提供，我院申報在此提供的是方劑使用記錄。

2.5 有條件免臨床部分及備案表主要藥效學、單次/多次給藥毒性試驗提供在醫療機構使用5年以上資料免報在此不再贅述。備案表需提供在河南省應用傳統工藝配制醫院制劑申報的網址上填完生產的表格，且需要法人簽字，蓋章。備案表中需要提醒的是所有標注公示的地方是備案通過后會直接面向社會公布的部分，如藥品名稱、規格、工藝，所以在備案表的工藝一項里為了保護醫院制劑可以選擇簡化描述。整體申報資料要求真實、完整、規范，提交的時候需附資料真實性聲明及法人的授權書。

3 結論

根據國家近兩年的政策風向，醫藥行業大部分的審批都由注冊制變為備案制，這也使得風險責任的主要責任人由政府還于申報人，即各醫療機構，各醫療機構負責材料撰寫、制劑生產及所有的生產、使用中產生的風險，包括不良事件及嚴重不良事件。這樣的轉變，不僅使政府審批環節減負，更使生產銷售使用單位更有責任心，同時縮短審批時限，滿足了市場的需求。能使政府在醫療機構中藥制劑的審批工作中從繁忙的文案審查中解放出來，更專注于后期的檢查，專注于藥品生產質量及患者的反饋。對于醫療機構來說，抓住這次機遇，把醫院的優勢品種發展成制劑更有利于醫院的發展，有利于制劑的進一步轉化。

制劑申報過程中的各項要求其實也是基于藥品的安全性出發的，為了人民群眾的用藥安全，資料必須詳盡，數據必須可靠，這也是所有制藥人畢生所需做到的。