糖尿病腎病患者血液透析中發生低血糖危險因素的Meta分析＊

張敏娜 周佩如 黃潔微 葉凱明 閆俊嵐

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病導致的慢性腎臟疾病，在30% ～40% 的糖尿病患者中可見，是終末期腎病最重要的原因[1]。血液透析是終末期腎病的主要治療方法，90% 以上的患者會選擇血液透析治療[2]。與非DN患者相比，在血液透析過程中DN患者并發癥更多，其中低血糖最多見，發生率高達20%[3]。多次重復的低血糖不僅會引起交感神經興奮性降低、心臟迷走神經和壓力反射減弱，還會導致不充分的透析、不可逆性的心腦細胞損害[4]。有低血糖發作的患者死亡風險增加15% ，隨后發生嚴重低血糖的風險增加3.9倍[5]。目前國內外關于DN患者血液透析中發生低血糖危險因素的結論不一，且有些研究結果甚至相反。本研究對DN患者血液透析中發生低血糖的危險因素進行Meta分析，旨在明確DN患者血液透析中發生低血糖的危險因素，為臨床早期預防提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究對象為明確診斷為DN的患者，并維持性血液透析3個月以上；（2）研究內容為探討低血糖的危險因素；（3）研究類型為隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究；（4）結局指標為低血糖[6]，經血糖儀測定血糖值≤3.9 mmol/L判斷。排除標準：（1）非英文、中文文獻；（2）重復發表的文獻，僅保留出版日期最早且內容詳實的1篇；（3）無全文或無法進行數據提取的文獻。

1.2 檢索策略

利用計算機系統有效檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫和維普數據庫，收集從建庫至2020年5月以中英文公開發表的文獻。采取主題詞與自由詞檢索互相結合的方式，并對納入研究的參考文獻進一步追溯。檢索詞采用糖尿病腎病、血液透析、低血糖、危險因素等。

1.3 文獻篩選與資料提取

采用EndNote X9軟件根據文獻的作者、年份和標題進行查重；兩名研究者分別對查找到的全部文獻題目和摘要進行閱讀，在初篩完成之后，仔細評估可能合格的文獻全文。當兩名研究者納入研究不統一時，需要通過雙方商量或者詢問第3方的觀點決定。數據提取的基本內容納入以下信息：納入研究、發表時間、研究地點、研究類型、病例數、危險因素。

1.4 文獻質量評價

隨機對照試驗選取Cochrane手冊5.1.0版質量評價工具[7]，內容包括隨機分配方法，分配方案隱藏，對研究對象及治療方案實施者采用盲法，對研究結果測量者采用盲法，結果數據的完整性，選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。納入研究若全部符合上述標準，則為A級；部分符合為B級；全部不符合為C級。隊列研究和病例對照研究選取各自對應的紐卡斯爾 - 渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）進行質量判斷[8]，內容包括研究對象選擇，組間可比性及結果測量。總分共計9分，0～4分表示為低質量文獻，5～9分為高質量文獻。

1.5 統計學處理

使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。先檢驗多個研究是否具有異質性，當異質性檢驗結果為P≥0.1，I2≤50% ，表示有同質性，使用固定效應模型合并分析；若P＜0.1，I2＞50% ，表示有異質性，使用隨機效應模型合并分析。存在異質性時，采用敏感性分析和亞組分析進行處理。二分類變量選擇比值比（odds ratio，OR）或相對危險度（relative risk，RR）為合并統計量，區間估計用95% 可信區間（confidence interval，CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢出2 470篇文獻，去掉重復的文獻后為1 348篇。閱讀文獻題目和摘要進行初篩，納入63篇文獻。進一步閱讀全文復篩，最終納入文獻[9-26]，共18篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的特征及質量評價

納入的研究發表在2008-2019年，英文2篇，中文16篇。其中隨機對照試驗9篇，隊列研究6篇，病例對照研究3篇。隨機對照試驗的質量等級全部為B級，隊列研究質量得分6～8分，病例對照研究質量得分6～7分，研究質量滿足條件。文獻基本情況見表1。

表1 納入分析文獻的基本情況

2.3 Meta分析結果

2.3.1 年齡 文獻[20-22]報告了患者年齡與低血糖的關系。年齡≥60歲患者的低血糖發生率為43.85% ，年齡＜60歲患者低血糖發生率為18.43% 。納入研究間沒有異質性（P=0.68，I2=0），使用固定效應模型。結果顯示差異有統計學意義 [OR=4.16，95% CI（2.74，6.31），P＜0.000 01]，年齡≥60歲是DN患者血液透析中發生低血糖的危險因素，見圖2。

圖2 年齡與DN患者血液透析中發生低血糖關系的森林圖

2.3.2 性別 文獻[20-21，25-26]報告了患者性別與低血糖的關系。男性患者的低血糖發生率為36.90% ，女性患者低血糖發生率為33.79% 。研究間沒有異質性（P=0.42，I2=0），使用固定效應模型。結果顯示差異無統計學意義[OR=1.23，95% CI（0.87，1.75），P=0.24]，見圖3。

圖3 性別與DN患者血液透析中發生低血糖關系的森林圖

2.3.3 DN病程 文獻[20-22]報告了患者DN病程與低血糖的關系，對指標相同的2篇文獻[21-22]進行Meta分析。DN病程＞1年患者的低血糖發生率為40.79% ，DN病程≤1年患者低血糖發生率為18.53% 。研究間沒有異質性（P=0.99，I2=0），使用固定效應模型。結果顯示差異有統計學意義 [OR=2.98，95% CI（1.91，4.66），P＜0.000 01]，DN 病 程 ＞1年是DN患者血液透析中發生低血糖的危險因素，見圖4。

圖4 DN病程與DN患者血液透析中發生低血糖關系的森林圖

2.3.4 空腹血糖 文獻[23-24]報告了患者空腹血糖與低血糖的關系。空腹血糖＜6.1 mmol/L患者的低血糖發生率為63.64% ，空腹血糖≥6.1 mmol/L患者低血糖發生率為15.38% 。研究間沒有異質性（P=0.97，I2=0），使用固定效應模型。結果顯示差異有統計學意義[RR=4.14，95% CI（2.40，7.16），P＜0.000 01]，空腹血糖 ＜6.1 mmol/L 是DN患者血液透析中發生低血糖的危險因素，見圖5。

圖5 空腹血糖與DN患者血液透析中發生低血糖關系的森林圖

2.3.5 透析液 文獻[9-15，25]報告了透析液與低血糖的關系。應用無糖透析液的患者低血糖發生率為27.81% ，應用含糖透析液的患者低血糖發生率為14.45% 。研究間有異質性（P＜0.000 1，I2=79% ），使用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義 [RR=4.04，95% CI（1.53，10.68），P=0.005]，見圖6。進行敏感性分析和亞組分析，去除2篇隊列研究的文獻[10，25]，對6篇隨機對照試驗的文獻[9，11-15]進行異質性檢驗，得到P=0.90，使用固定效應模型，結果表明應用無糖透析液是DN患者血液透析中發生低血糖的危險因素 [RR=5.12，95% CI（2.95，8.87），P＜0.000 01]，與總體效應一致。

圖6 透析液與DN患者血液透析中發生低血糖關系的森林圖

2.3.6 胰島素 文獻[16-20]報告了胰島素與低血糖的關系。使用胰島素的患者低血糖發生率為52.02% ，未用胰島素的患者低血糖發生率為13.41% 。研究間沒有異質性（P=0.94，I2=0），使用固定效應模型。結果顯示差異有統計學意義 [RR=3.86，95% CI（2.55，5.85），P＜0.000 01]， 說 明 使用胰島素是DN患者血液透析中發生低血糖的危險因素，見圖7。

圖7 胰島素與DN患者血液透析中發生低血糖關系的森林圖

2.3.7 口服降糖藥 文獻[21-22，25]報告了口服降糖藥與低血糖的關系。使用口服降糖藥的患者低血糖發生率為48.18% ，未用口服降糖藥的患者低血糖發生率為24.56% 。研究間有異質性（P＜0.000 01，I2=93% ），使用隨機效應模型，結果顯示差異無統計學意義[RR=1.43，95% CI（0.65，3.18），P=0.38]。由于研究間存在異質性，進行敏感性分析和亞組分析，去除文獻[25]后，研究間沒有異質性（P=0.89，I2=0），使用固定效應模型，結果表明差異有統計學意義[RR=2.12，95% CI（1.61，2.78），P＜0.000 01]，見圖8。由于納入口服降糖藥因素文獻數量較少，論證強度較弱，因此，尚不能確定使用口服降糖藥是否為DN患者血液透析中低血糖的危險因素。

圖8 口服降糖藥與DN患者血液透析中發生低血糖關系的森林圖

3 討論

年齡≥60歲、DN病程＞1年是DN患者血液透析中低血糖的危險因素，使發生低血糖的風險分別增加了4.16、2.98倍。研究報道患者發生低血糖與高齡有關[27]。老年糖尿病患者感知低血糖能力降低、認知功能下降及常有多種慢性疾病[28]，導致發生低血糖和無癥狀性低血糖的可能性顯著升高。Wang等[29]調查發現年齡≥60歲的老年患者在糖尿病患者中的比例高達50% 以上，老年患者低血糖帶來的困擾不容忽視。長病程是低血糖的危險因素[30]，可能與患者長時間地接受治療，對自身血糖情況的關注度減小，服藥依從性減弱并且腎上腺素反應也逐漸出現缺陷有關。

空腹血糖＜6.1 mmol/L、應用無糖透析液是DN患者血液透析中低血糖的危險因素，使發生低血糖的風險分別增加了4.14、4.04倍。有研究報道，在透析間期DN患者血糖值范圍控制在6.1～7.0 mmol/L時，透析過程中低血糖的發生較少[31]。血糖較低的患者透析過程中易出現低血糖，其原因有：（1）葡萄糖是小分子物質，能自由通過血液透析器半透膜，隨廢液排出體外；（2）終末期腎病患者透析不充分，胃腸道反應嚴重，惡心、嘔吐、腹脹等癥狀時常出現，患者進食減少，體內葡萄糖等營養物質減少[25]，血糖較低的患者可能有更高的低血糖風險。DN患者的血液透析過程中，使用不含葡萄糖的透析液易誘發低血糖的發生[32]。應用無糖透析液時，患者每小時大約可流失5.5 g葡萄糖[20]，透析過程中血液的葡萄糖濃度逐漸降低，因此易造成低血糖。本研究中透析液因素雖然存在異質性，但通過敏感性和亞組分析，將研究類型為隨機對照試驗的文獻歸為一個亞組，結果顯示，應用無糖透析液可使低血糖發生的風險增加5.12倍，與總體綜合效應一致，說明無糖透析液為DN患者血液透析中低血糖發生的危險因素的結論較為可靠。

使用胰島素是DN患者血液透析中低血糖的危險因素，使發生低血糖的風險增加了3.86倍，使用口服降糖藥是否增加患者低血糖的風險尚無法確定。低血糖在接受胰島素治療的血液透析患者中發生的頻率明顯更高[33]。當腎功能不全時，胰島素在腎臟的滅活減少，而患者血液透析后胰島素的拮抗作用和被抑制狀態解除，使機體對胰島素的反應性增強，促進葡萄糖的應用，且屬于大分子的胰島素不被透出，故血糖會降低，患者透析日仍規律使用胰島素容易導致低血糖發生[31，34]。本研究報告使用胰島素與低血糖發生關系的5篇文獻結果具有同質性，表明使用胰島素是患者發生的低血糖危險因素，且結果較可信。雖然本研究的合并效應沒有表明使用口服降糖藥是低血糖的危險因素，但經過敏感性和亞組分析后，使用口服降糖藥可使低血糖發生的風險增加2.12倍，說明排除樣本量較小的文獻，使用口服降糖藥可能是低血糖發生的危險因素。因本研究納入研究數量較少，關于使用口服降糖藥與低血糖的關系后期尚需進一步驗證。

本研究納入的文獻篇數不多，不宜做漏斗圖，可能有發表偏倚或者其他偏倚。納入文獻間有異質性，分析原因可能是研究類型、樣本量大小的不同所造成。所以，建議以后進行高質量、多中心、大樣本的研究，能更全面地發現DN患者血液透析中發生低血糖可能的危險因素。