阿司匹林聯合糖皮質激素治療復發性流產的效果及對孕婦vWF、PAI-1、凝血相關指標的影響＊

劉玉美 胡春青 唐曉勇 雷永革 李春容 藍紅

復發性流產（recurrents spontaneous abortion，RSA）是指婦女妊娠期連續2次或以上發生不明原因的自然流產，為臨床婦科常見的一種多發病和常見病，其發病率為1% ～5% 。RSA病因及發病機制目前尚未完全闡明，眾多學者認為與生殖結構畸形、內分泌、染色體及免疫功能異常、血栓前狀態及生殖道感染等諸多因素有關[1-3]。有研究表明，感染、環境及內分泌異常能引起的凝血和纖溶系統功能障礙，而凝血和纖溶系統功能紊亂可導致孕婦胎盤組織內大量血栓形成，纖維蛋白沉積，進而誘發RSA，為RSA孕婦治療提供了新的途徑[4-6]。為此，本研究對阿司匹林聯合糖皮質激素治療RSA效果及對孕婦血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、纖溶酶原激活物抑制劑 -1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、D-二聚體及抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）水平影響作用進行了探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月-2019年5月深圳市大鵬新區婦幼保健院和中國科學院大學深圳醫院（光明）婦產科確診RSA孕婦150例。納入標準：（1）年齡23～42歲；（2）既往連續發生2次或2次以上自然流產；（3）無生殖道畸形；（4）夫妻雙方染色體均未見異常；（5）未經治療。排除標準：（1）伴有內分泌紊亂及代謝異常；（2）伴各種感染性疾病；（3）凝血功能障礙；（4）伴心腦血管、惡性腫瘤及血液系統疾病；（5）近期使用補腎活血類中藥或激素類藥物；（6）生殖器結構異常；（7）合并卵巢腫瘤、子癇前期。按簡單隨機法分為對照組和研究組，每組75例。兩組年齡、自然流產次數比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。患者及家屬均知情并簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較 （±s）

表1 兩組一般資料比較 （±s）

組別 年齡（歲） 流產（次） 孕周（周）研究組（n=75） 27.94±6.72 2.63±1.12 3.25±1.02對照組（n=75） 26.66±6.35 2.70±1.25 3.17±1.06 t 值 0.383 2 0.692 1 0.402 8 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 方法

兩組確診妊娠并進行相關項目檢測后立即用藥，并持續至既往開始流產孕周數后2周停藥。對照組：地屈孕酮片（荷蘭 Abbott Biologicals B.V.，注冊證號 H20170221）10 mg/次，2次/d，口服。研究組：在對照組治療基礎上同時口服醋酸潑尼松片（山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37020647）5 mg/d及阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021）75 mg/d。兩組均于產后1個月進行隨訪。

1.3 觀察指標

觀察兩組妊娠成功、妊娠不良結局（流產、死胎、早產、低出生體重兒、巨大兒、先天性異常、死產及新生兒死亡等）、并發癥及藥物不良反應情況及治療前后（用藥前和停藥后）孕婦vWF、PAI-1、PT、APTT、D-二聚體及AT-Ⅲ水平。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（% ）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后vWF、PAI-1水平比較

治療前，兩組vWF、PAI-1水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組vWF水平均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組（P＜0.05），研究組PAI-1水平較治療前明顯降低（P＜0.05），對照組治療前后PAI-1水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后研究組優于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后vWF、PAI-1水平比較 （±s）

表2 兩組治療前后vWF、PAI-1水平比較 （±s）

治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值研究組（n=75） 263.95±26.07 132.62±18.68 3.065 3 ＜0.05 1.18±0.35 0.65±0.19 6.351 8 ＜0.05對照組（n=75） 261.04±25.36 181.34±20.62 2.161 4 ＜0.05 1.20±0.37 1.06±0.34 0.618 4 ＞0.05 t值 0.154 8 2.915 2 0.317 7 5.825 0 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 vWF（% ）PAI-1（U/ml）

2.2 兩組治療前后凝血相關指標水平比較

治療前，兩組PT、APTT、D-二聚體及AT-Ⅲ水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組PT和D-二聚體水平較治療前明顯降低，APTT和AT-Ⅲ水平明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后研究組PT、APTT、D-二聚體及AT-Ⅲ水平均優于對照組；對照組治療前后PT、APTT、D-二聚體及AT-Ⅲ水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后研究組優于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后凝血相關指標水平比較 （±s）

表3 兩組治療前后凝血相關指標水平比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與本組治療前比較，P＞0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=75） 13.07±0.40 10.51±0.31* 23.02±4.15 32.81±5.03* 1.73±0.52 1.29±0.31* 79.62±6.58 105.15±9.26*對照組（n=75） 12.88±0.37 12.04±0.35# 22.90±3.87 24.34±4.62# 1.68±0.49 1.62±0.45# 81.05±6.94 87.06±7.18#t值 0.491 3 2.631 4 0.359 0 3.158 8 0.606 3 3.025 7 0.517 2 2.718 9 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 PT（s）APTT（s）D-二聚體（mg/L）AT-Ⅲ（% ）

2.3 兩組妊娠成功、不良結局、并發癥及藥物不良反應情況對比

研究組妊娠成功率明顯高于對照組，妊娠不良結局明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），但兩組并發癥和藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組妊娠成功、不良結局、并發癥及藥物不良反應情況對比 例（% ）

3 討論

RSA病因及發病機制十分復雜，目前多數機構認為RSA發病與缺乏封閉抗體、染色體異常、子宮畸形、內分泌異常、生殖道感染、高凝狀態及免疫功能紊亂等諸多因素有關，其中約30% 以上的RSA孕婦存在免疫功能紊亂及血栓前狀態，從而導致胎盤血管微血栓及血循環障礙，進而胎兒血供受阻、胚胎缺氧及缺血，最終導致流產，另外還有約50% RSA病因不明，給臨床上對其早期干預及治療帶來很大困難[7-10]。因此，探索有效的治療方法，對提高保胎成功率、降低妊娠不良結局及并發癥發生率均具有重要的意義。

vWF為血管內皮損傷的一種標志物，由血管內皮和/或骨髓內巨核細胞所合成的一類糖蛋白，PAI-1為纖溶系統中一種重要的調節因子，兩者均可通過促進或誘導血栓形成而激活凝血系統[11-13]。PT和APTT是反映體內外源性和內源性凝血系統功能障礙及抗凝治療監測較為敏感、最常用的指標[14-15]。D-二聚體是纖維蛋白的一種特異性降解產物，其水平升高可激活凝血-纖溶系統，促進血栓形成，進而誘導RSA發生及增加妊娠不良結局風險[16-17]。AT-Ⅲ為一種絲氨酸蛋白酶抑制物，其水平在高凝血狀態下因大量被消耗而降低[13]。有研究表明，RSA孕婦體內存在免疫功能紊亂、血栓前狀態及D-二聚體水平生理性升高等現象[11-17]。阿司匹林具有抑制血小板的聚集、活化，改善胎盤血流狀態及抑制血栓形成等功效，是臨床上常用的一種抗栓治療的抗血小板藥物，而糖皮質激素具有降低RSA孕婦子宮內高水平的NK細胞的作用，同時還具有抗炎和免疫抑制作用。有研究表明，阿司匹林聯合糖皮質激素治療在改善RSA孕婦免疫和凝血系統功能紊亂中起到一定積極作用[18]。本研究結果顯示，RSA孕婦在孕酮治療的基礎上并給予阿司匹林聯合糖皮質激素治療能明顯降低RSA孕婦vWF、PAI-1、PT及D-二聚體水平，同時APTT和AT-Ⅲ水平明顯升高，而單獨使用孕酮治療的RSA孕婦除了vWF水平明顯降低外，其他指標均未發生明顯改變，這表明阿司匹林聯合糖皮質激素治療RSA能有效改善患者vWF和凝血功能，這可能與阿司匹林通過阻斷AA轉化為血栓烷A2，抑制血小板聚集和活性，同時其能降低血液黏稠度、稀釋血液及改善局部血液循環，從而防止血栓形成等有關。此外，還可能與阿司匹林可通過抑制核因子，降低黏附分子的表達而改善孕婦凝血相關指標等有關。

有研究表明，糖皮質激素類藥物可通過抑制免疫反應、減少免疫復合物沉積所造成血管堵塞、預防母胎免疫排除反應來提高妊娠保胎成功率[19]。而阿司匹林可通過抑制前列腺素合成酶的活性和TXA2的生成來抑制血小板聚集和活性，改善胎盤血管微循環[20]。兩者聯合使用可有效地恢復機體免疫平衡，并能改善vWF和凝血功能，從而改善RSA孕婦妊娠結局，并能降低并發癥發生[21-22]。本研究結果顯示，阿司匹林聯合糖皮質激素治療RSA能明顯提高孕婦的妊娠成功率，同時還能明顯降低妊娠不良結局（P＜0.05），兩組藥物不良反應及并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），與有關報道基本一致[18]。

綜上所述，阿司匹林聯合糖皮質激素治療RSA能明顯提高保胎成功率，同時還能降低妊娠不良結局，且用藥安全性高，值得臨床推廣應用。