HPV16/18陽性直接轉診陰道鏡策略的價值＊

黃寧 白華 林曉琰 黃麗英 梁雯

宮頸癌是嚴重危害婦女健康的惡性腫瘤，在婦女腫瘤病中，宮頸癌的發病率僅次于乳腺癌。全球范圍內，每年有約50萬宮頸癌新發病例，我國每年新發病例約13萬，占全世界宮頸癌新發病例的1/4以上。大量研究證實，高危型人乳頭狀瘤病毒（HR-HPV）持續感染是宮頸癌發生發展中的基本因素和必要條件，而其中高危16/18型感染引起70% 的宮頸癌[1-2]。

所以，目前對高危16/18型感染者采用立即轉診陰道鏡的措施。但是，單純的HPV篩查往往敏感度高，而特異度較低，其結果往往會給臨床醫生進一步治療帶來困惑，相當一部分醫師會采取過度的治療方式，這樣會給患者的身體和心理帶來許多傷害。本研究以在筆者所在醫院就診并檢查的HPV16/18陽性患者為研究對象，了解其宮頸癌及癌前病變的患病情況，現報告內容詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月-2018年12月在筆者所在醫院就診，經HPV分型檢測出單純HPV16或HPV18型DNA陽性的200例患者作為研究對象。納入標準：有性生活史，行宮頸癌機會性篩查，臨床無癥狀，婦科檢查未見明顯異常。排除標準：既往有宮頸及陰道癌變及癌前病變，全子宮切除，先天性無陰道。患者年齡22～72歲，平均（35.43士8.90）歲。該研究經醫院倫理委員會批準，患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

檢查前24 h禁止性行為，3 d內不可沖洗生殖道，對生殖道禁止用藥。患者在檢查時均使用一次性宮頸脫落細胞采集器，在患者宮頸處順時針旋轉3～5周采集上皮細胞樣本，放置樣本管內多次攪拌后進行檢查。HPV-DNA檢測方法：cobas 12+2 HPV（PCR熒光法）。陰道鏡檢查及宮頸活檢：在患者知情同意的情況下，由2名經過陰道鏡專業培訓的專職醫師對HPV16/18型陽性患者進行陰道鏡檢查。陰道鏡操作流程：（1）用生理鹽水涂抹及清潔宮頸表面，調整放大倍數；（2）用5% 冰醋酸敷蓋在宮頸表面1 min，循序暴露檢查部位即轉化區、上皮、血管等處的變化及陰道壁情況直到醋酸作用后 3 min；（3）Lugol’s液，涂抹宮頸及陰道。

1.3 觀察指標及評價標準

在上述檢查過程中觀察宮頸外觀是否正常，形態是否有改變，是否有粗白上皮，出現及消退時間，有無鑲嵌、點狀血管、異形血管，碘試劑是否著色，在陰道鏡觀察異常處取活檢，如陰道鏡檢查無異常，則在鱗柱交界處取3、6、9、12點活檢，如陰道鏡下3型轉化區，則行宮頸管搔刮術，將所取組織存放在10% 福爾馬林溶液中，并加以固定，做成切片使用顯微鏡進行觀察并診斷，診斷結果分為：宮頸黏膜慢性炎，低級別鱗狀上皮內瘤變（LSIL），包括CINⅠ、CINⅡ，P16（-），高級別鱗狀上皮內瘤變（HSIL），包括CINⅡ，P16（+）、CINⅢ、原位腺癌（AIS）、鱗狀細胞癌、腺癌。

1.4 統計學處理

本次研究數據采用SPSS 23.0軟件處理，計數資料計數資料以率（% ）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HPV16/18型感染者宮頸病變患病率比較

200例HPV16/18型感染者中，經病理確診宮頸黏膜慢性炎85例（42.5% ），LSIL[CINⅠ/CINⅡ，P16（-）]56例（28.0% ），CINⅡ，P16（+）31例（15.5% ），CINⅢ 21例（10.5% ），宮頸鱗癌7例（3.5% ），HSIL占比為29.5% （59/200）。其中，HPV16型感染者147例，HSIL 54例，占比36.73% ，HPV18型感染53例，HSIL 5例，占比9.43% ，HPV16型感染者宮頸HSIL患病率高于HPV18型，差異有統計學意義（χ2=13.960，P=0.000）；HPV16型宮頸癌患病率為4.08% （6/147），HPV18型宮頸癌患病率為1.89% （1/53），兩組宮頸癌患病率比較差異無統計學意義（χ2=0.556，P=0.456）。

2.2 不同年齡HPV16/18型感染者宮頸病變情況比較

將研究者根據年齡分為5組，每組HSIL患病率分別為17.86% （5/28），26.53% （26/98），38.89% （21/54），33.33% （5/15），40.00% （2/5），差異無統計學意義（χ2=3.525，P=0.474）；將患者以40歲為界，分為＜40歲組及≥40歲組，＜40歲組HSIL患病率為24.60% （31/126），≥40歲組37.84% （28/74），差異有統計學意義（χ2=3.926，P=0.048），見表1。

表1 不同年齡HPV16/18型感染者宮頸病變情況比較 %

2.3 陰道鏡下不同轉化區類型宮頸病變情況比較

在陰道鏡下，轉化區或移行帶分為3型；本研究結果顯示，Ⅰ型轉化區HSIL患病率為21.59% （19/88），Ⅱ型轉化區為21.05% （8/38），Ⅲ型轉化區為43.24% （32/74），Ⅲ型轉化區HSIL患病率高于Ⅰ型和Ⅱ型轉化區，差異有統計學意義（ χ2=10.671，P=0.005），見表2。

表2 陰道鏡下不同轉化區類型宮頸病變情況比較 %

2.4 陰道鏡檢查結果

陰道鏡下對宮頸病變的判讀結果分為正常、HPV感染，低度病變、HSIL、癌或可疑癌五類。將正常、HPV感染、低度病變對應病理結果的黏膜膜慢性炎、CINⅠ/CINⅡ，P16（-），將HSIL、癌對應病理結果CINⅡ，P16（+）、CINⅢ、AIS、鱗狀細胞癌、腺癌，以病理檢查結果為金標準，陰道鏡下對宮頸高級別病變的敏感度為89.83% ，特異度為80.14% ，見表3。

表3 陰道鏡檢查結果 例

3 討論

3.1 HPV16/18型檢測在宮頸病變檢測中的作用

流行病學研究顯示，世界范圍內，子宮頸癌中最常見的HPV感染亞型為HPV16（57% ）、HPV18（16% ）[3]，因此，有研究將HPV16/18的基因分型方法作為子宮頸癌篩查的初篩手段，對HPV16/18陽性患者直接行陰道鏡檢查，從健康角度及社會經濟學角度進行評價，具有較高的性價比[4]。在2015年美國陰道鏡及子宮頸病理協會（ASCCP）和美國癌癥協會（ACS）發布的子宮頸癌篩查臨床指南中，提出了以HR-HPV檢測作為子宮頸癌篩查的方案，并推薦HPV16/18陽性患者直接行陰道鏡檢查[5]，2017年發布的中國子宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識中，也持有相同觀點[6]。在本研究200例HPV16/18型感染者中，HPV16型感染者宮頸HSIL患病率高于HPV18型，差異有統計學意義（χ2=13.960，P=0.000），兩組宮頸癌患病率比較差異無統計學意義（χ2=0.556，P=0.456），將患者以40歲為界，＜40歲組HSIL患病率為24.60% （31/126），≥40歲組37.84% （28/74），差異有統計學意義（χ2=3.926，P=0.048），年齡對于高級別患病率有一定影響，提示即使是對于HPV16/18型的感染者，也可以個體化的處理，判定是否可以進行進一步的分流和管理。

3.2 陰道鏡診斷宮頸病變的價值

陰道鏡能夠將觀測到的圖像放大10～60倍，發現肉眼不能發現的微小病變，通過醋酸及碘試驗能更好地對患者宮頸病變情況進行觀察，有助于提高宮頸、生殖器等病變檢出率，達到早診斷、早治療的目的[7]。陰道鏡重點需要記錄的是關于病變的圖像信息特點[8-9]。陰道鏡指導下的定位活檢術，在患者宮頸癌早期的臨床診斷中具有十分重要的作用和價值，但是會受到檢查者的經驗及水平影響。不同的檢查者對鏡下的異常圖像認識會有所不同，對陰道鏡圖像的描述、解釋及陰道鏡下的診斷具有一定的主觀性，導致存在一定的漏診及誤診情況，影響宮頸癌患者的早期治療[10]。Stuebs等[11]研究表明，對CIN進行陰道鏡下活檢診斷的效果不顯著，漏診率與誤診率均較高。目前，對于陰道鏡檢查未發現異常時，是否對患者進行活檢存在著爭議。Pretorius等[12]研究發現，37% CIN2+病變是在陰道鏡觀察下未見異常的象限中隨機活檢發現的。喬友林等[13]對山西的1997例婦女同時進行多種宮頸病變篩查方法的隨機雙盲研究，結果提示陰道鏡檢查的敏感性和特異性要低于宮頸液基細胞學及HPV篩查。孔北華等[14]研究發現，陰道鏡對宮頸癌前病變的檢測敏感性與醋白上皮厚度相關，當醋白上皮厚度＞441 μm者，陰道鏡檢測癌前病變的敏感性為94% ；而醋白上皮厚度＜139 μm者，其敏感性為31% 。因此，有學者認為，陰道鏡下異常象限活檢+正常象限鱗狀交界處活檢+宮頸管搔刮術是陰道鏡診斷宮頸病變的“黃金標準”[15]。本研究結果顯示，陰道鏡下對宮頸高級別病變的敏感度為89.83% ，特異度為80.14% ，而陰道鏡下Ⅲ型轉化區HSIL患病率高于Ⅰ型和Ⅱ型轉化區，這也提示，在宮頸檢測未見異常時，對于不能暴露于視野下的宮頸管內病變，作為觀察性檢查工具的陰道鏡有局限性，可考慮行宮頸管搔刮術以提高宮頸高級別病變的檢出率。

綜上所述，針對目前HPV16/18型感染直接轉診陰道鏡的處理，受到陰道鏡的局限性、宮頸轉化區等相關因素的影響，可考慮是否可以對相關人群進行進一步的分流，減少陰道鏡的轉診率，降低過度治療風險。