近年來我國動物傳染病研究現狀分析及展望

付婷婷 葉 莉 范君文 張廣州 李 昌白杰英

(1.北京大學分子醫學南京轉化研究院,南京景瑞康分子醫藥科技有限公司,南京 230028;2.吉林省人獸共患病防治重點實驗室,軍事醫學研究院軍事獸醫研究所,長春 130122;3.病原微生物與生物安全國家重點實驗室,軍事醫學研究院微生物與流行病研究所,北京 100071;4.北京市動物疾病預防控制中心,北京 100026;5.軍事醫學研究院實驗動物中心,北京 100071;6.北京大學分子醫學研究所,北京 100871)

隨著動物養殖的規模化發展與人類活動范圍的增加,動物傳染病已經嚴重威脅到動物和人類的生存與發展,并逐漸成為全球矚目的共性問題[1]。人畜共患豬鏈球菌的零星爆發[2],2018 年非洲豬瘟全國的爆發與流行[3],2020 年度突如其來、至今仍在全世界肆虐的COVID-19 疫情[4],無時無刻不在提醒著我們:人畜共患病的威脅一直存在,而且其造成的危害不容小覷。動物傳染病學是研究畜禽、寵物和野生動物傳染性疾病及人畜共患傳染病發生、發展和流行規律以及控制和消滅這些傳染病的學科[5]。近年來,通過畜牧獸醫科技工作者的不懈努力,我國動物傳染病學科的發展取得了長足進步,對動物傳染病的防治和研究均取得了豐碩的成果。在此,我們擬總結一下“十三五”期間動物傳染病學科的發展狀態,為新時期學科發展、行業布局和產業調整提供參考。

中國畜牧獸醫學會是全國性的學術組織,匯集了牲畜和獸醫領域高端學術人才。其下屬的動物傳染病學分會每兩年召開一次全國性學術研討會,集中展示動物傳染病學科的新理論、新技術、新方法、新經驗,對于有效防控動物傳染病,推動科研和學科的發展具有重要的借鑒和指導意義。本文以近三屆學術研討會(2015-2019 年,第16、17、18 屆)收錄的論文與報告為基礎,歸納數據、分析規律,解析近年來國內動物傳染病研究的發展與變化。以期為動物傳染病專家掌握行業動態提供幫助,方便同方向專家間溝通交流;為主管部門推進動物傳染病研究的學科布局、未來發展和行業支持等提供參考;同時,也為立志從事動物傳染病防治研究工作的青年科技工作者提供方向性指導。

1 “十三五”期間動物傳染病研究的總體情況

1.1 研究規模逐年擴大,關注力度不斷增強

三屆會議中(2015-2019 年),每屆收錄論文分別為294 篇、333 篇和433 篇,總計1060 篇(表1);通信作者分別為124 人、153 人和209 人;參會省份分別為29 個、31 個和30 個;參會人數分別為600人、550 人和1100 人。盡管受客觀因素影響,學術會議的投稿論文并不能代表課題組的水平,但是也能從總體上反映出整個行業的總體方向和受關注程度。從上面的數據可以看出,學術研討會的論文篇數、通訊作者人數、參與省份和參會人數等均呈遞增趨勢(表1),特別是“通訊作者”數量的增加,表明從事動物傳染病研究的獨立課題組越來越多,研究規模在不斷擴大。

1.2 傳統疾病研究持續深入,新發/突發疾病倍受關注

1.2.1 豬傳染病

我國養豬業發達,國內對于豬肉消費的需求一直處于供不應求的狀態[6];在養殖業內,豬傳染病的防控也一直是重點研究方向。2015-2019 年共收錄論文1060 篇,豬傳染病占總收錄論文的40%(421/1060)。其中,病毒性傳染病中豬繁殖與呼吸綜合征病毒(PRRSV)、豬流行性腹瀉病毒(PEDV)、豬瘟病毒(ASFV)、豬圓環病毒(PCV)和豬偽狂犬病毒(PrV)屬于研究的熱點方向(圖1),特別是PRRSV 研究,占據了豬病毒類傳染病研究的26%(88/336)。2018 年非洲豬瘟從境外輸入,且迅速傳波及全國,給養豬業造成了嚴重的經濟損失[3]。第17 屆研討會中有論文報道了俄羅斯遭受非洲豬瘟對養殖業造成巨大經濟損失,也提示非洲豬瘟跨境傳入我國風險增大[7]。第18 屆學術研討會中,涉及非洲豬瘟的研究論文主要從兩方面論述:非洲豬瘟結構蛋白的研究進展;養殖場通過構建生物安全體系、刻意訓練、重復監督的方法取得了可借鑒的成功復養模式,為臨床上提供借鑒方法。目前對于非洲豬瘟病毒的蛋白結構的解析進一步明確,哈獸研已經分離出病毒,疫苗的研制正在進行中[8]。豬流行性腹瀉造成仔豬的死亡率上升,往往與傳染性胃腸炎和其他細菌類的疾病如大腸桿菌或魏氏梭菌等混合感染,在臨床中也通過多聯疫苗來控制。細菌性疾病中主要是豬肺炎支原體和副豬嗜血桿菌(圖1)。

表1 三屆學術會議數據匯總表Table 1 Summary data of the three academic seminars

1.2.2 禽傳染病

流感一直是禽類養殖業的重要防控疫病,禽流感中H5 和H7 屬于高致病性流感亞型,不僅造成大批量禽的死亡,而且嚴重危害人類健康;H9 亞型屬于低致病性禽流感,但造成家禽的免疫抑制繼而導致免疫失敗和繼發其他疾病,仍然是危害養禽業的主要病原之一[9]。分析過去三屆學術研討會論文發現禽流感研究論文占禽類傳染病論文的13.5%(33/244),足見當前流感仍然是禽類養殖和禽病研究的重點。目前,禽流感病毒疫苗接種是首選防控措施,但是由于其抗原漂移和抗原轉換易發生變異和重組,造成現有疫苗與流行株不匹配的現象,引起免疫失敗。新城疫作為一種可使多種禽類動物發病死亡的烈性傳染病,與流感的受關注程度相當,收錄論文達到了禽類傳染病論文總數的14.3%(35/244)。目前利用反向遺傳學技術去構建重組病毒和病毒樣顆粒,為后期新城疫疫苗的研制奠定了基礎。傳染性法氏囊等傳統疾病也是研究重點,所收錄論文將近禽病論文總數的10%(22/244)。其他病毒性傳染病如坦布蘇病毒病、禽腺病毒、禽肝炎、禽呼腸孤病毒等報道也在持續增加。細菌性疾病中:沙門菌、鴨疫里默氏桿菌、雞白痢等也備受關注。

圖1 豬主要傳染病匯總Figure 1 Summary of major infectious diseases in porcine

1.2.3 牛、羊、馬傳染病

牛羊馬傳染病的論文數量不斷增多,第16 屆共25 篇、第17 屆共47 篇,第18 屆共50 篇,表明此類動物傳染病受關注程度越來越高,研究范圍更廣。牛傳染病中:牛病毒性腹瀉病毒(12/125)、布魯氏菌病(11/125)和小反芻獸疫(10/125)在三屆會議論文中報道較多,其余傳染病均為零星報道。小反芻獸疫作為外來病原體,是目前養羊業危害最大的傳染病,其消滅工作任重道遠[10]。在牛羊傳染病中,布病和結核病給從業人員和食品安全都來安全隱患。最新報道中,泰國發生非洲馬瘟疫情且目前無有效的治療手段,具有傳入我國的可能性[11]。對于此類國內零病例的疾病,需要要嚴防國外境外傳入并做好儲備性研究。

1.2.4 其他類傳染病

傳統的動物傳染病以畜禽(家畜)研究為主,近年來擴大了研究范圍,越來越關注伴侶動物、野生動物等的疾病研究。在18 屆會議中增加了其他傳染病種類,如共患傳染病、犬貓等寵物傳染病、貂狐等經濟動物傳染病板塊。共患傳染病中主要報道了狂犬病病毒、鼠諾如病毒、食源性單增李斯特菌、鼠傷寒沙門菌、布魯氏菌、結核桿菌等病原體。寵物類傳染病中貓主要有貓瘟病毒、貓杯狀病毒和貓皰疹病毒;犬主要是犬瘟熱病毒和犬細小病毒。貂狐等傳染病主要有水貂奇異變形桿菌、狐源致病性肺炎克雷伯氏菌、鹿流行性出血熱病毒等。其中蝙蝠是重要的病毒儲存庫,目前會議文獻中報道了絲狀病毒、新型漢坦病毒、新型彈狀病毒、新型腺病毒等。其他類傳染病:兔出血熱病毒、中華蜜蜂囊狀幼蟲病毒、羊駝源鏈球菌、鸚鵡熱衣原體等方面研究也有報道[12-13]。

1.3 機制研究漸入佳境,應用研究快捷高效

1.3.1 疾病機制研究

隨著科學技術的不斷發展,有條件對細胞、蛋白的結構和功能進行深入研究,動物傳染病科研工作者對病原體的致病機制方面的研究也越來越多。細胞結構方面研究更加深入,如外泌小體用于探討病毒與細胞之間的關系,結果表明CSFV-外泌小體復合物能介導該病毒在細胞間的傳遞并形成持續性感染[14];細胞功能方面發現多種病毒可利用或抑制宿主細胞的自噬功能。干擾素作為一種抗病毒活性分子,對于干擾素刺激基因(ISGs)和干擾素誘導的跨膜蛋白(IFITMs)的抗病毒活性研究更加深入[15]。microRNA(miRNA) 和長鏈非編碼RNA(IncRNA)作為基因表達的關鍵調控因子,在病毒與宿主細胞互作中發揮重要作用,更多應用于致病機制研究。CRISPR/Cas9 系統也迅速引入研究中,靶向病毒基因組DNA 能有效抑制病毒感染[16]。更多科研者選擇生物信息學通過大數據分析,對蛋白進行預測和進行藥物篩選等方面的研究。

1.3.2 疾病預防控制應用

動物疫病的檢測與診斷:動物疫病常用的檢測手段主要有ELISA、膠體金免疫層析法、化學發光檢測試劑盒、PCR 和qPCR 診斷試劑盒等。更多新興技術被應用于獸醫臨床中:時間分辨熒光免疫分析(time-resolved fluoroimmunoassay,TRFIA)和納米復合物作為電化學免疫傳感器作為超微量快速免疫檢測技術[17],將有望成為動物病毒病、細菌病等致病微生物的微量檢測和多重病原體的檢測手段。基因芯片技術利用熒光、同位素、酶標標記和納米金標在核酸檢測中更加廣泛應用[18]。利用大數據進行流行病學的分析顯得更加重要,對病原體或其基因型進行“三間”(種間、時間、空間)的分析為預防工作提供科學依據。高通量測序技術的普及,使得宏基因組的概念更加具體化;病毒宏基因組的應用可對未知和潛在的病原體進行快速的篩選和監測[19]。

動物疫病的治療:疫苗作為防控傳染病做出了巨大貢獻,不斷有研究證明疫苗是防控傳染病的最佳利器,研究發現家禽免疫流感疫苗可有效阻斷了人感染H7N9 病毒[20]。目前,新型疫苗研制值得關注,主要研發方向有:亞單位疫苗、病毒樣顆粒疫苗、基因缺失活疫苗、DNA/RNA 疫苗、重組病毒載體疫苗(桿狀病毒、細小病毒、痘病毒、腺病毒)、重組細菌、酵母載體疫苗(沙門菌、乳酸菌和釀酒酵母)和植物口服疫苗等。全球已有部分獸用DNA疫苗獲得臨床使用,如禽流感(H5 亞型,pH5-GD)DNA 疫苗。佐劑具有B 細胞和T 細胞的活化、抗原提呈和釋放免疫調節分子等優點,也被廣泛應用于疫苗研究中[21]。

2 國內動物傳染病研究的區域特征

2.1 動物傳染病研究的區域分布

國內動物傳染病研究具有明顯的區域特征,總體而言,東北地區和華東地區是動物傳染病研究的重點區域(圖2)。東北地區主要研究的動物是豬、牛和野生動物的疾病。華東地區中主要研究禽病和豬病。其它各區域對動物傳染病研究也各有側重點,華北地區主要研究牛病和豬病;華中地區中主要研究禽病和豬病;華南地區主要研究豬病;西北地區主要研究豬病和牛羊病;西南地區主要研究禽病和豬病。

從論文數量看,華東地區和東北地區動物傳染病研究始終保持在一個較高的水平,而華中、華北和西南地區均連續走高。華南地區在整個“十三五”期間,保持了一個穩定的水平,而西北地區在第十八屆研討會投稿論文達60 篇,超過了前兩屆論文之和,展示出以西北農林科技大學為主的西北地區動物傳染病研究正在突飛猛進。

圖2 16～18 屆傳染病不同地區分布匯總Figure 2 Summary of the distribution of 16-18 infectious diseases in different regions

2.2 研究機構的區域分布特點

動物傳染病研究機構同樣具有區域分布特征,眾多的動物傳染病研究機構主要集中在東北、華東地區(見表2)。其主要研究機構為軍事獸醫研究所、哈爾濱獸醫研究所、吉林大學、上海獸醫研究所、蘭州獸醫研究所、江蘇省農科院。東北地區中軍獸研:其中金寧一團隊主要是人畜共患病病原體的流行病學調查與疫苗方面的研制;涂長春團隊主要是狂犬病、豬瘟和野生動物方面的研究,目前實驗室已成為OIE 狂犬病參考實驗室,受到國內外行業的認可。吉林大學:主要是丁壯團隊主要是新城疫病毒的研究方面。哈獸研:陳化蘭團隊禽流感疫苗研究;步志高團隊非洲豬瘟方面研究;于力團隊對牛羊傳染病的研究;田志軍團隊對豬繁殖與呼吸綜合征的研究。華東地區中研究范圍廣泛,主要是豬、家禽和牛羊傳染病的研究。上獸研:童光志團隊主要是對豬病毒性傳染病方面的研究,可分為豬繁殖與呼吸綜合征、豬瘟和豬偽狂犬方面。其中江蘇省農科院中邵國青團隊主要對豬細菌性傳染病豬肺炎支原體的研究;江杰元團隊主要是對羊傳染病方面的研究。揚州大學中朱國強團隊和焦新安團隊對家禽細菌性傳染病的研究。山東省農科院的何洪彬團隊主要做牛傳染病的研究。

表2 動物傳染病研究的區域分布及代表團隊Table 2 Regional distribution of animal infectious diseases research and representative teams

華北地區中主要研究機構為中國農業大學。中國農業大學中鄭世軍團隊對家禽傳染病如雞傳染性法氏囊病毒等方面研究。華中地區中華中農業大學中何啟蓋團隊對豬傳染病方面的研究,主要為豬偽狂犬病和豬圓環。河南農業大學張改平團隊對豬繁殖與呼吸綜合征方面的研究。華南地區中廣東省農科院李春玲團隊對豬傳染病的研究,如副豬嗜血桿菌。

西南地區中主要研究機構四川農業大學;主要是對家禽和豬傳染病方面的研究。四川農業大學文心田團隊對豬傳染病檢測方面的研究,如可視化基因芯片。西北地區中西北農林科技大學中周恩民團隊豬繁殖與呼吸綜合征和禽戊型肝炎的研究。

3 新時期國內動物傳染病研究探討

3.1 應用最新技術,提高診治水平

新技術和新方法始終是推動學科和產業進步的源動力。近年來,生物科學領域的新技術與新方法不斷涌現。在動物傳染病研究領域,專家們也在不斷的將這些技術與方法應用到畜禽等圈養動物的疫病防控工作中。動物疫病,防控并重,以防為主。在動物疫病監測方面,新技術的應用如CRISPR/Cas9 技術在病原體檢測中的應用,極大的提升了動物病原的檢測能力,不但可以快鑒定已知病原,而且能夠監測到未知病原。近年來,高通量快速檢測設備與試劑開發飛速發展,在大型畜禽生產企業疫病預防方面發揮了重要作用。過去的三屆學術研討會中,涉及新技術開發和應用的研究論文逐年增多,動物傳染病研究領域的專家正在將新的技術方法應用到畜禽疫病防治工作中,不斷提高疫病的診治水平。

3.2 深耕傳統領域,拓展學科方向

從當前的論文內容來看,動物傳染病的研究仍然以常規家畜為主,豬、牛、羊等的研究論文穩居前三,其中豬病防控研究占據了近一半的數量。令人可喜的是,一些新動物種類陸續出現在研討會論文中,像馬疫病研究,在此前兩屆均沒有論文,在第十八屆學術研討會中共有12 篇以馬病為主要研究論文。同時,隨著國家將生物安全提升為國家戰略,動物傳染病學科也應固強培弱[22],在強化傳統畜禽疫病研究基礎上,著重關注伴侶動物[23-24]、野生動物的疫病動態,特別是一些重要人獸共患病方面的研究。動物疫病研究從最初的病原認知,發展到當前深挖致病機理機制,制訂預防和治療方案。特別是近幾年來,一些重要人獸共患病暴發或新發,動物傳染病研究工作者在新病原的發現、病原抑制等[25]方面多有建樹,而且,研究成果均達到國際先進水平。在研討會的論文中,三屆研討會共收錄英文論文21 篇,越來越多的項目組選擇國際語言來展示自己的成果。

3.3 充分利用資源,均衡區域發展

從當前的數據看,我國動物傳染病研究的主要力量集中在中東部地區,傳統畜牧獸醫科研機構厚積薄發,持續引領本領域的發展;中西部動物疫病研發機構也在迅猛發力。我國擁有巨大的畜禽圈養量和豐富的野生、伴侶動物資源,廣袤的西部地區在動物資源、天然病原儲量等方面具有獨特優勢,總體而言,尚未被充分開發利用。隨著動物傳染病學科的發展,研究方向正在圈養畜禽向野生動物、伴侶動物拓展。因此,一些重要疫病的自然疫源地,也更加值得被動物傳染病專家所關注。值此一帶一路攻堅提升之機,是否有機會將一些重要研究力量向西部傾斜,通過科研合作、聯合攻關等方式為我國動物傳染病研究的均衡發展布局,也是值得思考的問題。