真實世界肺癌免疫治療的有關問題和思考

鄧海怡 王李強 王飛 周承志

呼吸疾病國家重點實驗室 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究中心 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 廣州呼吸健康研究院510120

近日，據(jù)GLOBOCAN 2020統(tǒng)計，肺癌的發(fā)病率占癌癥總發(fā)病人數(shù)的11.4%，僅次于乳腺癌(11.7%)；病死率居首位，占癌癥總死亡人數(shù)的18%[1]。近年來，免疫治療快速發(fā)展，尤其是免疫檢查點抑制劑 (i mmune checkpoint inhibitors，ICI)取得重大的突破。臨床研究表明ICI比傳統(tǒng)化療明顯延長晚期肺癌患者總生存期[2]。但臨床研究入組條件嚴格，排除了PS評分高、高齡、自身免疫疾病、應用糖皮質(zhì)激素、有癥狀的腦轉移等患者。真實世界這些特殊人群的免疫治療是值得探討的問題。臨床研究表示ICI無論在一線還是二線，單藥還是聯(lián)合都有顯著療效。在真實世界中何時應用免疫治療、是單藥治療還是聯(lián)合治療也是值得思考的問題。本文結合臨床研究與真實世界的數(shù)據(jù)加以分析，以供廣大臨床工作者參考。

一、肺癌免疫治療現(xiàn)狀

目前，國家藥品監(jiān)督管理局批準用于肺癌的有Nivolu mab、 Pembrolizu mab、 Atezolizu mab、Dur val u mab、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗 (表1)，還有不少原研藥物正處于臨床研究中。信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細胞肺癌 (non-s mall cell lung cancer，NSCLC)的Ⅲ期臨床研究ORIENT-12 (NCT03629925)；特瑞普利單抗用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR 突變陽性T790 M 陰性晚期NSCLC 患者的Ⅱ期研究CT18 (NCT03513666)；替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線 治 療 非 鱗 狀 NSCLC 的 Ⅲ 期 研 究RATIONALE304 (NCT03663205)。真實世界肺癌免疫治療的研究也有不少報道(表2)。

二、免疫治療的療效

(一)ICI單藥一線治療

KEYNOTE-024 研究顯示在PD-L1 表達≥50%的晚期NSCLC，Pe mbr olizu mab組的中位總生存期 (median overall survival，mOS)和中位無進展生存期 (median pr ogression-free survival，mPFS)均優(yōu)于化療組[4]。KEYNOTE-042研究顯示無論PD-L1表達狀態(tài)如何，晚期NSCLC一線治療Pembrolizu mab 都優(yōu)于化療組，亞組分析顯示PD-L1表達≥50%是主要獲益人群[5]。日本的一項真實世界研究顯示，Pembrolizu mab在治療PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC，mPFS 為8.3個月，mOS 為17.8個月[6]。法國的一項研究也顯示Pe mbr olizu mab一線治療PD-L1 高表達的晚期NSCLC患者的優(yōu)勢[7]。兩項真實世界研究顯示總生存期均能獲益，但均短于臨床研究。

(二)ICI二線及以上單藥治療

4項大型的臨床研究表明，ICI單藥二線或以上治療晚期NSCLC 的療效也顯著優(yōu)于化療組，ICI組的mPFS 為2.3～4.0個月，mOS 為9.2～12.7個月；而多西他賽化療組的mPFS 為2.8～4.2個月，mOS為6.0～9.6個月[8-11]。本文總結了4項真實世界中ICI 單藥二線及以上治療晚期NSCLC的研究[12-15]，數(shù)據(jù)顯示mPFS為2.0～5.3個月，mOS為6.5～13.21個月。真實世界研究的mOS比臨床研究稍短。

(三)免疫治療應用的時機

KEYNOTE-001 顯 示，Pe mbr olizu mab 一 線比二線治療療效更顯著，mOS和5年生存率分別是22.3個月比10.5個月和23.2% 比15.5%[16]。KEYNOTE-024[4]、KEYNOTE-189[17]交 叉 治 療組分析顯示一線免疫治療較一線化療后選擇免疫治療明顯增加患者生存獲益，而且不良反應也低。一項真實世界研究顯示，Pe mbr olizu mab一線比二線治療的mOS延長10.9個月[18]。Afzal等[19]的研究比較Pe mbr olizu mab 聯(lián)合化療和單純化療，化療組中45.9%進展后選擇免疫治療，但也不如一線免疫治療的療效顯著。因此，無論臨床研究還是真實世界均證實早期應用免疫治療獲益更大。早用免疫治療獲益更長久，而且不良反應發(fā)生率也低。

(四)單藥還是聯(lián)合

KEYNOTE-189[17]、KEYNOTE-407[20]分 別顯示在晚期非鱗和鱗狀 NSCLC 中證實了Pe mbr olizu mab 聯(lián)合化療相對于化療顯著延長mOS。I Mpower150 研究[21]對比Atezolizu mab+貝伐珠單抗+化療(ABCP組)與貝伐珠單抗+化療(BCP組)一線治療轉移性非鱗NSCLC，結果顯示：ABCP 組mPFS優(yōu)于BCP 組，基因野生型患 者 中 ABCP 組 mOS 較 BCP 組 延 長。Check Mate227 研 究[22]顯 示 在 高 T MB 組，Ipili mu mab聯(lián)合Nivolu mab組mPFS 和客觀緩解率均優(yōu)于化療。Check Mate9LA[23]表明雙免疫聯(lián)合2 周期化療比單純化療延長總生存期 (overall sur vival，OS)。而MYSTIC研究[24]則顯示，相比化療組和Durval u mab 單藥組，Durvalu mab 聯(lián)合Tre meli mu mab組在PD-L1表達≥25%的患者中，無進展生存期 (progression-free survival，PFS)和OS均無獲益，僅在血液檢測的腫瘤突變負荷≥20 mut/Mb的患者中，聯(lián)合治療組OS延長。

免疫單藥治療比化療明顯改善生存期，但KEYNOTE-042研究表明療效與PD-L1表達有關。PD-L1 低表達患者優(yōu)選聯(lián)合化療治療。KEYNOTE-024、 KEYNOTE-042、 KEYNOTE-189 研 究 的 數(shù) 據(jù) 顯 示，PD-L1 表 達≥50% 的NSCLC單藥與聯(lián)合化療的2年生存率相近，但單藥OS風險比 (hazar d ratio，HR)更低，安全性更好[4-5，17]。綜上，PD-L1 高表達人群可以單藥，低表達人群更傾向聯(lián)合；聯(lián)合的方式：化療為主，抗血管數(shù)據(jù)少，雙免疫有爭議。

三、特殊人群

(一)老年人與PS評分

一項匯總了4項NSCLC的臨床試驗對不同年齡進行分析顯示：年齡＜65歲、≥65歲且＜70

歲、≥70歲且＜75歲和≥75歲的OS的HR 分別是0.71、0.66、0.67和0.81；≥75歲患者3/4級不良反應發(fā)生率比年輕組更低[25]。Check Mate153[26]和Check Mate171[27]顯示，高齡組與總體人群的OS相近，而PS評分為2分的OS顯著降低。但最近一項Pembrolizu mab治療PS評分為2分的NSCLC單臂Ⅱ期臨床研究顯示療效與PS評分為0～1分的相似，而且并不增加不良反應[28]。在真實世界中：一項意大利的研究數(shù)據(jù)顯示年齡對療效的影響并不顯著，而PS評分越高療效越差[29]；加拿大的一項研究也顯示高齡并不降低療效，但PS評分為0～1分比≥2分的mOS 延長9.9個月[30]。因此，年齡不是大問題，PS評分影響可能更大。

表1 肺癌免疫治療的適應證

表2 真實世界研究結果

(二)腦、肝轉移患者

KEYNOTE-189研究顯示腦轉移患者的HR為0.41，無腦轉移患者的HR 為0.59[17]。但真實世界的3項免疫單藥治療研究都顯示有腦轉移的療效比無腦轉移差，mOS 分別為5.09～8.6個月和11.4～16.3個月[31-33]。一項非隨機Ⅱ期臨床研究顯示免疫單藥用于腦轉移的NSCLC有療效[34]。美國一項研究顯示，在腦轉移患者中，免疫聯(lián)合化療比單純化療組的客觀緩解率高 (80%比41.7%)[19]。可見，腦轉移患者也能從免疫治療中獲益。KEYNOTE-189研究顯示肝轉移的HR 為0.62，而無肝轉移患者的HR 為0.58，聯(lián)合治療對比單純化療在肝轉移組和無肝轉移組的mOS 分別是12.6個月比6.6個月和23.7個月比13.2個月[17]。而一項真實世界的研究顯示，肝轉移患者比無肝轉移的mOS明顯縮短，HR 為2.02[31]。另一項日本的研究也顯示肝轉移影響療效，HR 為1.60[35]。可見，肝轉移患者免疫治療獲益有限。總之，腦轉移患者療效不差，肝轉移患者療效欠佳。

(三)糖皮質(zhì)激素的使用

一項回顧性研究顯示在免疫治療的前30天內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，mOS 顯著下降 (4.3個月比11個月)[36]。Fucà等[37]的研究顯示免疫治療前應用激素組比未使用激素組的疾病控制率更低(34%比62%)，mOS縮短10.28個月，但在免疫治療期間因不良反應使用糖皮質(zhì)激素對療效影響并不顯著。另一項研究回顧性分析顯示在免疫開始時使用潑尼松≥10 mg 患者的客觀緩解率降低，mPFS 和mOS也明顯縮短[38]。糖皮質(zhì)激素影響療效，盡量不用，若確需使用要選擇短療程低劑量。

(四)合并自身免疫性疾病患者

一項真實世界的研究納入的751例患中11.3%有自身免疫性疾病，數(shù)據(jù)顯示自身免疫性疾病的患者不良反應明顯增加 (65.9%比39.9%)，但PFS和OS比較差異無統(tǒng)計學意義[39]。另一項研究也顯示45例自身免疫性疾病患者中2級及以上的不良反應會增多，但免疫治療療效比較差異無統(tǒng)計學意義[40]。該類患者的療效與未合并者比較差異無統(tǒng)計學意義，但要更加重視不良反應的管理。

四、療效標志物的探索

相關標志物的檢測可以評估患者對免疫治療獲益的可能性。目前研究的正性標志物有PD-L1、TMB、d MMR/MSI-H、TP-53、KRAS、CD8+TIL等，負性標志物有STK11、KEAP1、MDM2/4、EGFR 突變、PTEN 缺失等。KEYNOTE-001[16]、KEYNOTE-042[5]證實了PD-L1 表達水平高的患者療效更顯著[22]。Check Mate227 研究顯示T MB可作為正性標志物，但在2019年的世界肺癌大會，KEYNOTE-189[41]和KEYNOTE-021[42]則顯示T MB無法預測免疫治療聯(lián)合化療的療效。有文獻報道d MMR/MSI-H 與療效成正相關[43]，2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了Pembrolizu mab用于治療MSI-H/d MMR 變異的任何實體瘤患者[44]。生物標志物的研究仍在不斷深入，但PDL1是目前唯一推薦的療效標志物。

五、療效評價標準

免疫治療與傳統(tǒng)化療不同，可出現(xiàn)假性進展和超進展，用傳統(tǒng)的療效評價標準是無法做出準確的評估。隨著對免疫治療的認識，療效評價標準也在不斷完善，包括2009 年免疫相關反應標準(ir RC)[45]、2013年實體瘤免疫相關療效評價標準(ir RECIST)[46]和2017年基于RECIST 1.1標準的實體瘤免疫治療療效評價標準 (i RECIST)[47]。i RECIST 1.1標準已評定為進展的患者還不能確認免疫治療進展，即未確定的疾病進展，未確定的疾病進展后仍可能出現(xiàn)“免疫”完全緩解或部分緩解或疾病穩(wěn)定，需4～8周再次評估，若影像學評估證實靶病灶增加至少5 mm，則可評為確認的疾病進展[47]。2018年i mRECIST[48]提出疾病進展后可以繼續(xù)使用免疫治療，但需結合患者病情及預測獲益情況慎重決定。即RECIST 1.1是目前臨床研究的評估標準；i RECIST 循證醫(yī)學證據(jù)尚少，可用于真實世界療效評估；i mRECIST 僅適用于經(jīng)驗豐富的專家和治療團隊。

六、不良反應

免疫相關性不良反應 (i mmune-related adverse events，ir AEs)可以累及人體的任何器官，大多數(shù)ir AEs為1～2級，但仍有部分患者會產(chǎn)生嚴重的、甚至威脅生命的3～4級免疫異常毒性反應[49]。Wang等[50]回顧性查詢WHO 藥物警戒數(shù)據(jù)庫，報道了613例致命性ir AEs，其發(fā)生率在CTLA-4抑制劑中最高是結腸炎，而在抗PD-1/PD-L1中最高的是肺炎；心肌炎發(fā)生率低，但病死率最高 (39.7%)。在6 項真實世界的PD-1/PD-L1抑制劑研究，≥3級ir AEs發(fā)生率為12.5%～26%，其 中 發(fā) 生 率 最 高 的 也 是 肺 炎[6，12，15，31-32，35]。致死性ir AEs 發(fā)生率并不高 (0.36% ～1.23%[50])，但是發(fā)展迅速，病死率高，應早期識別，盡早診斷和治療。

有輕度ir AEs的患者免疫治療療效反而顯著。一項薈萃分析顯示，有ir AE 的癌癥患者PFS 和OS都獲益 (OS 的HR 為0.54，95%CI：0.45～0.65)，輕度ir AE與OS獲益相關 (HR 為0.57)，而 重 度ir AE 與 OS 沒 有 顯 著 相 關 (HR 為0.99)[51]。另一項研究結果顯示首次出現(xiàn)≥2 級ir AE對PFS 和OS 都有積極影響 (HR 為0.63、0.57)[52]。不良反應與療效相關，輕度不良反應有利于長生存，重點關注致死性不良反應。

七、小細胞肺癌的免疫治療

廣泛期小細胞肺癌一線治療方案30多年一直未變，直到2018年首個PD-L1單抗Atezolizu mab陽性結果出現(xiàn)，即I Mpower133[53]，Atezolizu mab聯(lián)合化療比化療組療效更顯著 (mPFS：5.2個月比4.3個月，mOS：12.3個月比10.3個月)。隨后，相似的CASPIAN 研究對比Durvalu mab聯(lián)合化療與單純化療，結果顯示2組的PFS比較差異無統(tǒng)計學意義，但免疫聯(lián)合組的mOS明顯延長 (13.0個月比10.3個月)[54]。

八、結語

肺癌已步入免疫治療時代，ICI藥物相繼上市，真實世界中使用免疫治療的人群越來越多。真實世界研究與臨床研究結果基本一致：免疫治療可以明顯延長肺癌患者的生存期，而且越早應用免疫治療獲益更大。免疫治療可以根據(jù)患者PD-L1的表達情況選擇單藥還是聯(lián)合治療。高齡、PS評分差、自身免疫疾病等特殊人群并不是免疫治療的禁忌證。年齡并非影響免疫治療的重要因素，更需要關注的是患者的PS評分情況。PS 評分影響免疫治療的療效，積極治療肺癌的并發(fā)癥可改善患者PS評分。腦轉移患者同樣能從免疫治療中獲益，自身免疫疾病并不影響免疫治療的療效，不良反應的管理是關鍵所在。糖皮質(zhì)激素會降低免疫治療的療效，盡量減少不必要的使用。目前在肺癌方面僅推薦PD-L1 的檢測，多維度檢測是未來方向。RECIST 1.1仍然是目前臨床研究的評估標準，但在真實世界需要結合臨床個體化考慮。免疫治療耐受性良好，大部分ir AEs程度較輕，但也存在致命性ir AEs，早期識別、及時治療是關鍵。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突