肝爽顆粒聯合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片對乙型病毒性肝炎肝硬化患者APRI、FIB-4 的影響

劉 芳，季 良，姜海燕，陳男男，陳志赫，杜 寧

（1.佳木斯市中心醫院感染科，黑龍江 佳木斯 154002 2.佳木斯大學公共衛生學院，黑龍江 佳木斯 154002）

目前，全球感染乙型肝炎的患者已經超過3.5億人，我國乙型肝炎患病率高達2%，是引起肝硬化的重要原因，肝硬化在乙型肝炎患者中的年發病率大約為3%[1]。乙型肝炎是較為常見的一種傳染性疾病，又被稱為血清性肝炎、乙肝和乙型病毒性肝炎，與乙肝病毒感染緊密相關，近年來患病率呈不斷增長的趨勢[2]。乙型肝炎主要通過母嬰和血液傳播，患者表現為慢性攜帶狀態，隨著病情的遷延，可能進展為肝硬化和肝纖維化，降低患者生活質量[3]。據統計，我國約有60%的肝硬化病人來源于乙型肝炎病毒感染者[4]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，其適應癥為慢性乙型肝炎和HIV-1 感染，但單獨使用的效果不佳。肝爽顆粒由柴胡（醋制）、黨參、白芍、茯苓、當歸、白術（炒）、蒲公英、枳殼（炒）、虎杖、丹參、夏枯草、鱉甲（燙）等13 味純中藥組成，具有清熱散瘀、疏肝健脾、軟堅散結和護肝的效果，目前尚未見將肝爽顆粒應用于乙肝肝硬化患者中的報道，為了分析肝爽顆粒的療效和可能的作用機制，本研究創新性地分析了富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯合肝爽顆粒對乙肝肝硬化患者APRI、FIB-4 的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年8 月～2020 年8 月佳木斯市中心醫院的100 例乙肝肝硬化患者為研究對象。納入標準：符合相關診斷標準[5]，且6 個月內沒有進行過抗病毒治療。排除標準：①合并感染丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒，自身免疫性肝病患者；②藥物或酒精引起的肝硬化患者；③對富馬酸替諾福韋二吡呋酯片或肝爽顆粒過敏的患者；④原發性肝癌患者。用抽簽法隨機分為兩組，觀察組50 例，男24例，女26 例；年齡25～76 歲，平均年齡（45.72±14.83）歲；病程1～17 年，平均病程（5.48±1.36）年；失代償率52.00%（26/50）；Child-PughgA 級15 例，B級24 例，C 級11 例。對照組50 例，男23 例，女27例；年齡25～76 歲，平均年齡（46.13±13.97）歲；病程1～17 年，平均病程（5.57±1.29）年；失代償率54.00%（27/50）；Child-Pughg A 級14 例，B 級24 例，C 級12 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究獲得我院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（葛蘭素史克有限公司，國藥準字H20153090，300 mg），300 mg/次，1 次/d；觀察組在對照組基礎上聯用肝爽顆粒（保定天浩制藥公司，國藥準字Z20027671，3 g），3 g/次，3 次/d。兩組患者均治療6 個月。

1.3 觀察指標 比較兩組臨床療效；APRI、FIB-4 水平；白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、血小板計數（PLT）、天門冬氨酸氨基轉氨酶（AST）水平；血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。

1.4 評價標準

1.4.1 療效評定標準[5]①顯效：乙肝肝硬化患者的影像學檢查結果顯示沒有明顯異常，癥狀基本消失，肝功能檢測指標恢復正常；②有效：乙肝肝硬化患者的肝功能檢測指標趨于正常，癥狀明顯減輕；③無效：乙肝肝硬化患者的肝功能檢測指標和癥狀無變化。有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4.2 肝功能檢測 采取濟南來寶醫療器械有限公司生產的BK280 全自動生化分析儀檢測ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST。FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×ALT）；APRI=AST/PLT。采用放射免疫法檢測PCⅢ、HA、LN和Ⅳ-C 水平。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析，計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比較 兩組ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組APRI 和FIB-4 水平比較 兩組APRI 和FIB-4 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比較 兩組血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表2 兩組ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比較（）

表2 兩組ALB、ALT、TBIL、PLT 和AST 水平比較（）

表3 兩組APRI 和FIB-4 水平比較（）

表3 兩組APRI 和FIB-4 水平比較（）

表4 兩組血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比較（，ng/ml）

表4 兩組血清PCⅢ、HA、LN 和Ⅳ-C 水平比較（，ng/ml）

3 討論

慢性乙型肝炎長時間發展，可能轉變為肝硬化和肝纖維化，從而引發門靜脈高壓和肝功能衰竭。在門靜脈壓力的升高同時，患者的門靜脈系統會伴不同程度的有血流動力學異常[6]。此種紊亂主要表現在患者肝硬化早期、中期脾靜脈、門靜脈的內徑增寬，脾靜脈、門靜脈的血流量明顯增加，門靜脈的血流速度明顯降低[7]。臨床上肝硬化患者會出現多系統受累，以門靜脈高壓以及肝功能損害為主要表現，晚期常出現肝性腦病、消化道出血以及繼發感染等嚴重并發癥[8]。因為肝硬化具有病情重，病程長，癥狀反復，預后差和療效差的特點[9]。研究發現[10]，沒有接受治療的乙肝肝硬化患者的5 年生存率大約是85%，而一旦發展到失代償期，患者的5 年生存率可降低至14%～35%。目前，臨床主要采取抗病毒藥物對代償期乙型肝炎肝硬化進行治療，抗病毒藥物能抑制乙型肝炎病毒的復制，有效抑制病情的發展，且能有效抑制肝硬化進展，逆轉肝纖維化，延長患者生存時間，改善生活質量[11]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種新型的口服核苷（酸）類似物，具有強大的抗HBV 作用，適用于其它抗逆轉錄病毒藥物合用，治療慢性乙型肝炎和HIV-1 感染。

肝爽顆粒以當歸、白芍、茯苓、枳殼和白術為臣藥，黨參和柴胡為君藥，虎杖、蒲公英、夏枯草、丹參、鱉甲和桃仁為佐藥，有效治療肝功能損害、急性肝炎、肝硬化和慢性肝炎患者。其中，君藥黨參和柴胡產生抗肝纖維化效果的活性成分主要為黃酮類以及柴胡皂苷，能明顯降低患者肝組織內丙二醛含量，增強超氧化物歧化酶的活性，降低脂質過氧化所引起的損傷，有效抗肝纖維化，保護肝細胞[12]。肝爽顆粒中的丹參能有效促進肝臟對Ⅱ型前膠原、透明質酸以及層黏連蛋白的分解和攝取，抑制肝纖維化的形成。鱉甲內的肽類成分可以有效抗纖維化，虎杖可以有效調節免疫功能。前期的基礎研究發現[13]，采取肝爽顆粒干預后，肝組織受損程度明顯減輕，細胞自噬的表達量顯著升高，因此肝爽顆粒具有較好的保肝抗炎效果；肝爽顆粒能有效逆轉肝星狀細胞的活化并抑制mTOR 通路，發揮顯著的抗肝纖維化效果。本研究發現，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯合肝爽顆粒對乙肝肝硬化患者有顯著的療效。其原因可能為富馬酸替諾福韋二吡呋酯片具有強大的抗HBV 作用，且不易出現耐藥性，肝爽顆粒可以減輕肝臟炎癥，改善肝臟循環，促進肝細胞的修復，促進纖維組織的降解，改善纖維組織中的微循環。

APRI 和FIB-4 等血清無創肝纖維化診斷模型可以有效評估酒精性肝病和慢性丙型肝炎相關的肝纖維化嚴重程度[14]。本研究發現，觀察組的APRI 和FIB-4 低于對照組，且觀察組的血清PCⅢ、HA、LN和Ⅳ-C 水平低于對照組。表明富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯合肝爽顆粒可以明顯減輕乙肝肝硬化患者的肝纖維化程度。其機制可能為，肝爽顆粒能明顯抑制組織抑制因子的表達，進而抑制Ⅲ型和Ⅰ型膠原的合成，產生抗肝纖維化的效果。肝爽顆粒中的柚皮苷成分能通過對mTOR 通路的抑制，發揮抑制肝星狀細胞活化的效果，進而有效抑制肝纖維的形成。肝爽顆粒能對小鼠肝硬化模型中的Tregs 細胞分化過程產生部分抑制的效果，有助于抑制肝纖維化的形成[13]。本研究發現，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯合肝爽顆粒能降低慢性乙肝肝硬化患者的TBIL。其原因可能與肝爽顆粒可以抑制肝細胞的變性壞死，提高肝細胞攝取、排泄和轉化膽紅素的能力有關，且肝臟炎性反應的減輕有助于減輕患者機體內毛細膽管的破壞，促進結合膽紅素的排泄，與張耀武[15]的研究結果一致。

綜上所述，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯合肝爽顆粒可以降低乙肝肝硬化患者的APRI 和FIB-4，改善肝功能，減輕肝纖維化程度。