慢性阻塞性肺疾病中氧化應激及抗氧化治療的研究

王建紅

（天津市武清區第二人民醫院呼吸科，天津 301700）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的發生嚴重威脅患者的身體健康[1]。隨著臨床不斷的深入研究，對COPD 的發病機制有了進一步的認識。在多種發病機制中，氧化應激反應發揮著極其重要的作用[2]。因此，抗氧化治療具有重要臨床價值，但目前對COPD 的抗氧化治療方法無統一標準。本文就氧化應激概述及其在COPD 發病機制中的作用以及抗氧化治療作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 氧化應激概述

氧化應激是機體氧化代謝與抗氧化代謝失衡的一種狀態，在多種因素刺激下，機體發生感染而產生的一種嚴重應激狀態，刺激后體內活性氧（ROS）增多，造成抗氧化能力減退，導致大生物分子，如蛋白質、脂質、核酸等發生氧化損傷[3]。活性氧簇是由氧激發的分子，屬于含氧產物，其穩定性較差，通常包括兩類，氧自由基（O2-、OH-）和非自由基（H2O、HCOL）。ROS 來源廣泛，機體線粒體正常情況下產生ROS 氧耗量占體內總氧耗量2.00%[4]。H2O2是活性氧產生前體，會被細胞色素C 露出的電子還原形成H2O。除過以上線粒體呼吸鏈外，許多細胞酶促化學反應途徑均會產生ROS。

2 氧化應激在COPD 發病機制中的作用

2.1 氣道損傷 氣道上皮、呼吸道內襯液（ELF）是防護氧化劑入侵的首道防線，煙霧中氧化劑和其他毒性物質會穿過ELF 防護層而損傷氣道上皮，可能與上皮細胞分離、溶解增加，與黏合力下降相關。以上變化與氣管內襯液中谷胱甘肽（GSH）增加而發生改善。Singh S 等[5]研究發現，GSH 下降會導致上皮細胞通透性增加。因此，氧化應激可直接損傷氣道上皮，且還會抑制纖維細胞增殖，降低受損上皮修復能力。

2.2 肺部炎癥損傷 COPD 臨床主要特點是整個氣道與肺實質持續性炎癥病變，氧化應激會更進一步加劇肺實質和氣道的炎癥反應。此外，氧化應激還會激活氧化還原面搟的轉錄因子、活化蛋白1，從而增加致炎基因的轉錄，導致炎癥因子大量釋放，進一步造成炎癥反應加劇，同時炎癥反應會產生更多氧化物，進一步加重氧化應激損傷。通過抗氧化治療，可抑制激活氧化還原敏感的轉錄因子，以減少氧化應激激活和致炎基因表達，進一步改善氧化還原敏感性。

2.3 蛋白酶-抗蛋白酶的失衡 有研究表明[6]，COPD和肺氣腫與A1 抗胰蛋白酶（A1-AT）缺失、彈性蛋白酶和膠原過度表達相關。感染、炎癥等各因素會使COPD 患者中性粒細胞（PMN）和巨噬細胞（AM）以及T 細胞在肺內聚集，并釋放多種細胞因子和蛋白裂解活性物質，且會增加反應性氧化產物。以上物質均會使A1-AT 失去活性，進而引起肺損傷和肺功能降低。Xiang Q 等[7]研究提示，氧化物可直接損傷肺泡壁的實質細胞和結締組織分子，促進肺泡壁的彈力蛋白和蛋白酶發生作用。由此提示氧化與蛋白酶-抗蛋白酶失衡與COPD 的發生、發展相關。

2.4 與COPD 的易感性 劉凌云等[8]研究顯示，僅有15.67%吸煙者容易受吸煙引起損害，造成第1 秒用力呼氣容積（FEV1）快速下降而發展成COPD。多種基因多態性與吸煙者易感COPD 相關，腫瘤壞死因子α（TNF-α）基因多態性與炎癥介質TNF-α 水平升高及COPD 的發生、發展有關。由此提示，基因多態性可能與COPD 的易感性相關，但具體還有待臨床進一步研究證實。

2.5 全身效應 COPD 不僅是一個影響肺部的疾病，還可能造成嚴重的全身癥狀，如骨骼肌功能下降、體質量減輕等，以上癥狀與全身氧化應激和肺部的炎癥反應密切相關。戴海燕[9]研究中發現，COPD 患者血清GSH、維生素E 水平顯著降低，股四頭肌運動耐力下降，而口服N-乙酰半胱氨酸（NAC）后股四頭肌耐力顯著提高。由此可見，氧化應激會降低COPD患者肌肉運動耐受力，降低其抗氧化能力，進一步提示氧化應激在導致COPD 患者骨骼肌功能不全中發揮著重要作用，同時氧化應激還會直接損傷肌肉功能、增加肌肉的脆性以及減弱肌肉肌力，并誘導骨骼肌細胞的凋亡。

3 COPD 患者抗氧化應激的治療

3.1 基因治療 目前，臨床通過抗氧化基因進行分子調控或開發研制具有抗氧化酶活性的分子進行基因治療。研究指出[10]，γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-GCS)是機體重要的抗氧化酶之一，與CSH 的合成量、合成速度呈一定相關性，并且是CSH 合成的主要限速酶，在抗氧化中發揮著不可估量的作用。因此，基因治療主要是通過提高γ-GCS 等RNA 表達，以提高組織中谷胱甘肽的水平，進一步增加機體氧化還原。但該方法在臨床中尚未用進行治療，且基因調控在體內實驗機制較為復雜，還需要臨床進一步探索和研究。

3.2 抗氧化劑治療

3.2.1 鹽酸氨溴索 鹽酸氨溴索是臨床常用化痰藥物，隨著近年對該藥物的進一步研究，發現大劑量鹽酸氨溴索主要是通過減少中心粒細胞、巨噬細胞氧化物的釋放，以清除氧自由基，進一步促進肺泡上皮細胞表面活性物質產生，同時還可促進細胞GSH 的合成，以減輕COPD 患者氧化應激程度，提高治療療效，增加抗氧化能力。周淑華等[11]對43 例COPD 患者應用鹽酸氨溴索進行治療，結果顯示患者臨床肺功能指標顯著改善，臨床氣道反應癥狀（呼吸困難、胸悶）等癥狀顯著減輕。由此可見，鹽酸氨溴索劑量（50～100 μmol/L）具有良好的抗炎、抗氧化損傷效應，可促進COPD 患者臨床癥狀的改善。曹玫等[12]研究中采用氨溴索治療重癥COPD 患者，結果顯示患者血氣指標顯著改善，提示氨溴索還具有增加機體抗氧化能力，減輕氧化應激損傷作用。

3.2.2 維生素 研究發現[13]，多數COPD 患者合并營養不良，且營養不良發病率為45.00%～71.00%。營養不良是COPD 臨床預后的一項重要指標，也是預后不良反應的獨立危險因素。因此，營養支持治療對COPD 患者良好預后具有重要意義。臨床治療COPD的維生素包括維生素A、E、C 等，其中維生素A 具有確切的抗氧化作用，維生素C 更作為非酶類抗氧化劑之一，可抑制細胞釋放氧化自由基，從而發揮抗氧化損傷作用。陳敏等[14]研究中給予COPD 患者補充維生素C，結果顯示患者血清酶性抗氧化劑超氧化物歧化酶（SOD）活性增強，丙二醛（MDA）水平降低。由此可見，補充維生素可發揮抗氧化作用，從而抑制氧化應激，進一步減弱肺部損傷，提示臨床在治療COPD 可輔助給予維生素治療，以發揮一定抗氧化作用，進一步促進臨床治療效果。但在倉寶成等[15]研究中顯示，維生素劑量超過88 mg/L 會增加細胞DNA 對H2O2或其他有害物質損害敏感性，造成患者出現腹痛、腹脹、腹瀉等不良癥狀，甚至有促氧化作用。出現該結論可能與個體差異、遺傳等因素相關，但具體機制尚無定論，需要臨床進行大量研究證實。

3.2.3 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸是細胞內半胱氨酸的供體，也是CSH 的主要前體，可直接與氧化物發生反應。李允等[16]報道中顯示，NAC 能減輕COPD 模型大鼠肺部炎癥和氧化損傷，增強抗氧化作用。另有研究指出[17]，經NAC 治療后，COPD 患者血清中CSH 水平顯著升高，臨床呼吸困難、咳嗽等癥狀減輕，呼吸功能指標明顯改善，且急性加重發作次數減少。研究發現[18]，NAC 泡騰片輔助治療穩定期COPD 能夠改善氧化應激反應和炎癥反應對心肺功能的影響、抑制蛋白酶激活所致氣道重塑。由此提示，NAC 治療COPD 效果確切，且臨床應用安全性良好，可作為臨床治療COPD 的首選藥物。

3.3 中醫藥治療 在中醫學中慢阻肺屬于“咳嗽”“肺漲”范疇，采用益氣活血化痰、清熱祛痰等法治療均適用于慢阻肺各種證型患者。臨床研究顯示[19]，多種中草藥在抗氧化失衡方面均具有一定作用。張念志等[20]研究中納入38 例COPD 患者，分別采用常規治療和常規治療聯合益氣活血化痰（金龍蛤蚧平喘膠囊）法治療，結果顯示聯合組治療總有效率高于對照組（95.34% vs 83.72%），臨床咳嗽、咳痰、氣喘、胸悶各癥狀評分均低于對照組，炎癥因子水平均低于對照組（P＜0.05）。由此可見，金龍蛤蚧平喘膠囊對慢阻肺患者效果確切，可提高治療總有效率，尤其是在改善臨床癥狀、抗氧化作用方面顯著，且應用安全性良好。李雙拾等[21]采用丹參多酚酸鹽治療慢阻肺急性加重期肺COPD 患者，結果顯示患者臨床患者血清抗氧化酶水平升高，具有良好的抗氧化作用。雖然中藥在治療COPD 抗氧化方面具有一定的效果，但其確切機制還需要進一步探索。

3.4 其他治療 COPD 患者可通過戒煙，使肺臟氧化、炎性反應直接切斷，從根本上減少損害機體的氧化物，以減輕肺功能損傷，發揮保護肺功能的作用，同時可應用抗生素，抑制活化的白細胞釋放氧基因，進而減少肺部炎性反應，降低肺部細菌感染風險。氧化物產生受阻，可增強機體自身抗氧化作用，減少和預防機體損傷，促進病情的控制和治療。因此，臨床COPD 患者應自覺戒煙，以促進疾病的治療。

4 總結

氧化應激參與COPD 患者的發生與發展，并與炎癥機制相互影響。氧化應激不僅損傷患者氣道上皮組織，同時肺組織也受損，使患者肺部炎癥進一步加重，加之蛋白酶-抗蛋白酶系統不均衡，引起一系列病理改變，導致氣流的不完全可逆受限，加重病情。因此，臨床給予抗氧化治療是關鍵，可減輕癥狀，阻止病情發展，改善患者呼吸指標。今后仍然需對氧化應激在COPD 治療中的作用機制進行更深層次探討，從而為抗氧化治療藥物的研制提供新的方向。