預測前列腺癌根治術后生化復發(fā)的研究

陳彥君，劉建萍，龔志勇

（川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院泌尿外科，四川 南充 637000）

前列腺癌（prostate cancer）是世界上男性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)報道[1]，在發(fā)達國家中前列腺癌發(fā)病率占男性惡性腫瘤首位，其在我國男性惡性腫瘤中排名第7 位，死亡率排名第10 位。前列腺癌的發(fā)病可能是患者年齡、基因、家族病史、肥胖、代謝綜合征等自身因素和飲食、生活方式、感染等環(huán)境因素共同作用的結果。PSA 檢測的廣泛普及、經(jīng)濟的增長和醫(yī)療系統(tǒng)的完善也使得前列腺癌的檢出率有所提高[2]。根治性前列腺切除術后的癌癥復發(fā)是男性接受前列腺癌手術治療的關注的問題，自前列腺癌生化復發(fā)（biochemical recurrence，BCR）定義的提出與臨床的廣泛應用后，前列腺癌BCR 一直是前列腺癌研究的熱門。目前對于預測前列腺癌根治術后發(fā)生生化復發(fā)預測因素的研究暫無統(tǒng)一定論，本文就術前血清前列腺特異抗原水平（PSA）、腫瘤體積、Gleason 評分、手術切緣、精囊侵犯、淋巴血管侵犯及手術方式等因素在預測前列腺癌患者根治術后生化復發(fā)方面的研究作一綜述，以期為臨床防治BCR 提供參考。

1 BCR 的定義

自Kuriyama M 等[3]在1981 年提出了術后PSA水平的升高提示可能存在前列腺癌的復發(fā)后，PSA 值就一直被用作是檢測BCR 的重要指標。Toussi A 等[4]研究了1987 年～2010 年接受根治性前列腺切除術的13,512 例前列腺癌患者的術后PSA 值的變化，結果發(fā)現(xiàn)在PSA 值達到0.2、0.3 和0.4 ng/ml 后的5 年內(nèi)，PSA 持續(xù)升高的患者百分比分別為61%、67%和74%，同時還發(fā)現(xiàn)BCR 和前列腺癌術后進展之間的最大關聯(lián)是PSA 值為0.4 ng/ml，起建議使用0.4 ng/ml或更高的PSA 值作為臨床的標準生化復發(fā)定義。但是這個定義的適用性仍然不高，大約74%的患者在行前列腺癌根治術后10 年的隨訪中發(fā)展為轉移性進行性疾病。另外，美國腫瘤學學會在菲尼克斯共識會議對BCR 的定義是不論患者PSA 最低值是多少，BCR為增加后的PSA 值高于PSA 最低值2 ng/ml[5]。

盡管在BCR 的定義上尚無統(tǒng)一定論，但美國以及中華醫(yī)學會泌尿外科學會將前列腺癌根治術后連續(xù)2 次血清PSA 水平＞0.2 ng/ml 定義為BCR，這一定義也被臨床廣泛使用至今。目前歐洲泌尿外科學會最新的報告將前列腺癌BCR 定義為前列腺癌根治術后連續(xù)2 次血清PSA 水平＞0.1 ng/ml。為了在臨床上對前列腺癌根治術后發(fā)生前列腺癌BCR 患者進行更好的隨訪和管理以及予以必要的干預措施來延緩前列腺癌疾病的進展，未來需要更多高質量的研究來定義前列腺癌BCR。

2 生化復發(fā)的危險因素

2.1 術前PSA 值及前列腺特異性抗原密度（prostate specific antigen density，PSAD）PSA 是由前列腺上皮細胞分泌產(chǎn)生的一種激肽酶家族蛋白，是監(jiān)測前列腺癌最敏感的腫瘤標志物之一。PSAD 是單位體積的前列腺的PSA 含量，計算方式為PSAD=PSA/前列腺體積。目前，許多研究認為術前血清PSA 水平及PSAD 是BCR 的顯著預測因素。Kang HW 等[6]研究了2006 年～2012 年行前列腺癌根治術的203 例患者資料，在單因素分析中發(fā)現(xiàn)術前PSA、PSAD 與前列腺癌根治術后BCR 相關（P＜0.05），在多因素分析中發(fā)現(xiàn)PSAD 是中危前列腺癌患者BCR 的獨立預測因子。有研究顯示[7]，在中危前列腺癌患者中術前PSAD 是前列腺癌根治術后無BCR 生存的有力預測因子，而不是PSA 值。Hashimoto T 等[8]在對2006 年～2016 年接受前列腺癌根治術的1762 例局限性前列腺癌患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，術前PSA 值是前列腺癌根治術后BCR 的危險因素，同時發(fā)現(xiàn)術前PSA 的檢測時機也是BCR 的重要預測因素，說明PSA 的早期篩查對前列腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療具有重要意義。EAU 最新指南建議對50 歲以上的男性、45 歲以上伴有前列腺癌家族史的男性、45 歲以上的非裔美國人進行PSA 的早期篩查，并對PSA＞1 ng/ml的40 歲患者、PSA＞2 ng/ml 的60 歲患者進行2 年一次的隨訪。

2.2 腫瘤體積 前列腺癌腫瘤體積指數(shù)（index tumor volume，ITV）廣泛應用于MRI 檢查，該指數(shù)定義為：T2W MRI 上可見的最大病變，即以最長直徑為長，垂直直徑為寬，切片數(shù)乘以0.3 mm/片作為病變深度，用橢球體公式計算體積。Sugano D 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ITV≥2 cm3患者在中位數(shù)為24.9 個月的隨訪期內(nèi)BCR 發(fā)生率較高（ITV＜2.0 cm3為18.9%，ITV≥2 cm3為8.7%），ITV≥2 cm3的患者5 年無BCR 生存期明顯更長（ITV＜2.0 cm3為84.1%，ITV≥2.0 cm3為58.5%），但是并沒有發(fā)現(xiàn)MRI 上的ITV 是BCR 的獨立預測因子。此外，Meyer CP 等[10]對1992 年～2004 年就診的903 例p-T2 前列腺癌患者資料進行研究，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤體積＞2 cm3和高級別腫瘤體積（樣本中Gleason 分數(shù)≥4 組織所占的體積比）百分比＞20%是前列腺癌根治術后BCR 的獨立預測因子。但Kir G 等[11]研究中有不同的觀點，其在Cox 分析中顯示前列腺腫瘤直徑≥1.95 cm 對BCR 無獨立預后價值（P=0.850）。

2.3 Gleason 評分 目前Gleason 評分廣泛用于前列腺癌患者的風險分層，也是前列腺癌患者具體臨床治療決策的參照。Song W 等[12]對795 例pT3a 前列腺癌根治術患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，Gleason 病理分級是BCR 危險分層的唯一獨立預測因子，同時發(fā)現(xiàn)Gleason 等級越高，BCR 復發(fā)率越高：Gleason 評分為6 分、7 分（3+4）、7 分（4+3）和8～10 分的4 組患者隨訪5 年后無BCR 率分別為78.6%、66.2%、51.1%和35.5%。Park J 等[13]對1996 年～2016 年1678 例Gleason 評分為7 分的前列腺癌患者進行分析，結果顯示出3+4 組與4+3 組無生化復發(fā)生存率有顯著差異（15.5% vs 26.4%）（P＜0.05）。Gleason 病理分級不僅是預測前列腺癌根治術后BCR 的重要預后因素，Gleason 病理分級的主次評分也與BCR有關，在臨床中使用Gleason 病理分級，可以更好地發(fā)現(xiàn)BCR 高危患者，并早期決定個體化治療策略。

2.4 臨床分期 Ettel M 等[14]分析了1998 年～2008 年的785 例pT2 前列腺癌患者數(shù)據(jù)，結果顯示pT2 亞型對無BCR 生存率沒有顯著預測作用，但是pT2b與pT2c 腫瘤的Gleason 評分有顯著差異（P＜0.05），而pT2b 與pT2a 腫瘤的Gleason 評分無明顯差異（P＞0.05）。與此結論類似的另一篇研究比較了單側和雙側前列腺葉的腫瘤[15]，結果發(fā)現(xiàn)前列腺癌根治術后發(fā)生BCR 的時間沒有顯著關聯(lián)。而Roux V 等[16]對393 例手術切緣陽性的前列腺癌患者進行回顧性分析，結果發(fā)現(xiàn)臨床分期不同，BCR 復發(fā)的比例也有所差異[（pT2（21.91%）vs pT3a（8.76%）vs pT3b（10.05%）]（P＜0.05），但是術后Gleason 評分高（＞4+3）比臨床分期（pT2 或pT3）對前列腺癌根治術后切緣陽性患者的BCR 有更好的預測價值。另外，Bakavicius A 等[17]認為前列腺癌根治術后病理分期進展和臨床分期進展都會顯著增加BCR 的風險（分別為1.8 倍和2.1 倍），在臨床診斷為中、高危的患者中發(fā)生BCR 的風險最高，同時前列腺癌根治術后臨床分期進展的患者發(fā)生BCR 的時間短于前列腺癌根治術后無臨床進展的患者發(fā)生BCR 的時間[2.1年vs 2.7 年（P＜0.001）]。

2.5 手術切緣 Preisser F 等[18]對8770 例行前列腺癌根治術的患者資料進行分析，結果顯示切緣陽性患者有更高的BCR 發(fā)生率（10.2% vs 4.3%，P＜0.05），在行前列腺癌根治術后72 個月時，切緣陽性患者無BCR 生存率為77.7%，而切緣陰性患者為89.0%（P＜0.05）；同時，亞組分析顯示切緣＜3 mm 和切緣≥3 mm的無BCR 生存率分別為88.4%和66.3%（P＜0.05），切緣Gleason 3 份和切緣Gleason≥4 份的無BCR 生存率分別為77.2%和71.8%（P＜0.05）。切緣陽性是BCR 的獨立預測因子，并且切緣陽性長度≥3 mm 與無BCR 生存率差顯著相關（HR=1.93，P=0.04）。但方志偉等[19]結果與以上研究結果并不相同，其對100例腹腔鏡前列腺癌根治術患者進行隨訪，經(jīng)過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)切緣陽性組與切緣陰性組無BCR 生存期無明顯差異（P＞0.05），在多因素分析中顯示切緣陽性患者相較于切緣陰性患者術后生化復發(fā)風險上升2.631 倍（P＜0.05），而在根治術前經(jīng)過內(nèi)分泌治療或放射治療的患者術后生化復發(fā)降低66.7%。此外，切緣陽性對BCR 的影響在不同病理分期的前列腺癌患者中也有差異，Oikawa M 等[20]認為切緣陽性是pT2 和pT3a 患者中發(fā)生BCR 的顯著預測因子，而對pT3b 和pT4 的影響不顯著。此外，pT2 切緣陰性患者在前列腺癌根治術后可能有良好的預后，但仍有4%～32%的切緣陰性pT2 患者在前列腺癌根治術后10 年內(nèi)發(fā)生BCR。

2.6 組織侵犯

2.6.1 周圍神經(jīng)侵犯（peripheral nerve invasion，PNI）Kang M 等[21]對2034 例前列腺癌患者研究，結果發(fā)現(xiàn)伴有PNI 的患者無BCR 生存率高于無PNI 的患者（P＜0.05），同時PNI 患者的病理Gleason 評分、臨床分期、前列腺外擴張、精囊浸潤和手術切緣陽性率都較高（P＜0.05）。而楊超[22]回顧性分析了2013 年～2018 年行腹腔鏡前列腺癌根治術的74 例患者資料，其中伴有PNI47 例，經(jīng)過統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)PNI與BCR 無明顯的相關性（P＞0.05）。值得注意的是，在前列腺癌PNI 中，不同的神經(jīng)纖維侵犯對于BCR的預測也有顯著差異，Reeves FA 等[23]對141 例伴有PNI 的前列腺癌標本進行分析，結果顯示單純交感神經(jīng)（特別是非腎上腺素能、非硝酸能纖維）浸潤是前列腺癌根治術后發(fā)生BCR 的獨立預測因子，但周圍神經(jīng)總侵犯計數(shù)與BCR 沒有明顯的相關性。

2.6.2 纖維組織侵犯（fibrous tissue invasion，F(xiàn)MB）及精囊侵犯（seminal vesicle invasion，SVI）Kim A 等[24]對461 例pT2 行前列腺癌根治術患者資料進行回顧性分析，結果顯示0～1 級FMB 和2 級FMB 患者5 年無BCR 生存率分別為95.4%和84.2%（P＜0.05），F(xiàn)MB 的侵犯程度是pT2 前列腺癌BCR 的獨立預測因子，同時亞組分析顯示FMB 侵犯程度越深，切緣陽性發(fā)生率也越高（2 級=18.8% vs 1 級=7.8% vs 0 級=5.4%）。此外，SVI 與前列腺癌根治術后BCR 以及前列腺癌遠處轉移有密切關系，Park JS等[25]對4486 例行前列腺癌根治術的患者進行研究，結果顯示伴有SVI 與伴有囊外擴張、切緣陽性的5年無BCR 生存率分別是22.8%、62.0%和52.4%（P＜0.05），表明SVI 是BCR 的顯著預測因子。

2.6.3 淋巴侵犯（lymphatic invasion，LVI）Park YH等[26]對1210 例來自韓國的前列腺癌患者資料進行研究發(fā)現(xiàn)，單變量和多變量Cox 比例危險度回歸分析顯示LVI 與BCR 風險增加顯著相關，LVI（-）和LVI（+）患者5 年無BCR 生存率分別為60.3%和32.1%（P＜0.05），但隨機生存森林分析中各項指標對前列腺癌患者BCR 危險性的影響顯示LVI（0.2836）明顯高于SVI（0.0102）。Kir G 等[11]對445 例前列腺癌根治術后的標本的研究中有不同的意見，其結果發(fā)現(xiàn)LVI 對BCR 無獨立預后價值（P＞0.05）。Kang M等[21]對2034 例前列腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，LVI 患者的晚期活檢和病理Gleason 評分都較差，LVI 提示發(fā)生BCR 的患者同時可能伴有不良病理參數(shù)，且在Cox 分析中發(fā)現(xiàn)LVI 是pT2 前列腺癌患者術后BCR的重要指標（P＜0.05），而PNI 則不是（P＞0.05）。由于LVI 與較差的病理結果有關，因此美國病理學學會推薦將LVI 作為前列腺癌標本的常規(guī)評估指標之一。

2.7 局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細胞表達 健康的前列腺組織包含3 種主要的上皮細胞：基底細胞，管腔分泌細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（0.1%），神經(jīng)內(nèi)分泌細胞可能以旁分泌的方式影響腫瘤細胞的增殖[27]。有研究顯示[28]，在前列腺癌標本中發(fā)現(xiàn)有局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分化的前列腺癌患者比沒有局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分化的前列腺癌患者有更高的BCR 發(fā)生率，局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的分化可能與BCR 有關。同時，Quek ML 等[29]回顧了140 例淋巴結陽性前列腺癌患者行前列腺根治術和盆腔淋巴結清掃術的臨床資料，結果發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤中神經(jīng)內(nèi)分泌細胞表達與BCR 相關，染色低于5%者10 年無復發(fā)生存率為67%，染色高于5%者為35%（P＜0.05），局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細胞表達越高，前列腺癌根治術后患者越有可能發(fā)生BCR。

2.8 體重指數(shù)（body mass index，BMI）BMI 對前列腺癌進展的影響目前仍有較大爭議。Maj-Hes AB 等[30]回顧性分析了6519 例前列腺癌根治術患者的資料，結果發(fā)現(xiàn)BMI＜25 kg/m2、25～29.9 kg/m2和≥30 kg/m2的5 年無BCR 生存率分別為92.2%、86.4%以及79%，超重和肥胖均與BCR 相關（P＜0.05）。另有研究表明[31]，較高的BMI 與前列腺癌根治術后BCR 顯著相關，其中BMI≥27.5 kg/m2是BCR 的獨立預測因子（P＜0.05）。但Schiffmann J 等[32]研究結果并不如此，其在3316 例發(fā)生BCR 的前列腺癌根治術后的患者中發(fā)現(xiàn)，肥胖（BMI≥30 kg/m2）未能達到獨立的預測狀態(tài)（HR=0.98；95%CI：0.86～1.11，P=0.7），同時發(fā)現(xiàn)1800 例肥胖患者（BMI≥30 kg/m2）和1800 例正常患者（BMI＜25 kg/m2）在前列腺癌根治術后8 年的無BCR 生存率分別為69.4%和70.9%，結果沒有顯著性差異。

2.9 代謝綜合征 代謝綜合征是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復雜的代謝紊亂癥候群。代謝綜合征與前列腺癌的相關聯(lián)系可能與胰島素和胰島素樣生長因子I的改變、性激素途徑的改變、炎癥介質的作用和生長因子調控的增殖反應有關。有研究表明[33]，代謝綜合征與BCR 顯著相關（OR=1.67，95%CI：1.04～2.69，P＜0.01），在前列腺癌患者中代謝綜合征與較差的腫瘤預后有關，尤其是與更具侵襲性的腫瘤特征有關。Xu X 等[34]分析了214 名前列腺癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與BCR 無顯著關系（P＞0.05）。同樣，Morlacco A 等[35]對8504 例行前列腺癌根治術的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與BCR 無顯著性聯(lián)系（P＞0.05）。

2.10 手術方式 前列腺癌目前的手術方式主要有開放性、腹腔鏡下和機器人輔助治療（robot-assisted radical prostatectomy，RARP）。Srougi V 等[37]對28 例腹腔鏡前列腺癌根治術和20 例開放性前列腺癌根治術進行分析，結果發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術組患者術后1、2 年生化復發(fā)率分別為7.14%、14.29%，開放性手術組患者術后1、2 年生化復發(fā)率分別為10%、15%；兩組患者術后1、2 年生化復發(fā)率無明顯差異（P＞0.05）。在腹腔鏡前列腺癌根治術的研究中，龐松強等[38]分別對41 例前列腺癌患者行3D 和2D 腹腔鏡前列腺癌根治術，結果表明3D 腹腔鏡生化復發(fā)率明顯低于2D 腹腔鏡（P＜0.05）。袁令興等[39]回顧性分析了36 例行新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合腹腔鏡前列腺癌根治術的資料，發(fā)現(xiàn)使用該方法治療高危及局部晚期前列腺癌術后1、2 年生化復發(fā)率分別為25%和38.9%，生化復發(fā)率較高。但Hu J 等[40]采用機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術和新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術治療前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療患者的發(fā)生BCR 的中位時間較短，且BCR 發(fā)生率較低。Nunes-Silva I 等[41]分析了25 例挽救性RARP 組和44 例原始RARP 組臨床資料，發(fā)現(xiàn)挽救性RARP 組在術后2 年無BCR 生存率顯著低于原始RARP 組（56.3% vs 92.4%）。

3 總結

前列腺癌根治術是治療前列腺癌的有效手段之一，術后生化復發(fā)的發(fā)生也是難以避免。目前研究中與前列腺癌根治術后生化復發(fā)顯著相關的影響因素包括術前PSA、PSAD、Gleason 評分、臨床分期、手術切緣陽性以及精囊侵犯，其對前列腺癌患者的臨床治療提供相應的指導。而影響生化復發(fā)的危險因素仍有部分尚有爭議，如腫瘤體積、周圍神經(jīng)侵犯、淋巴血管侵犯、體重指數(shù)、代謝綜合征以及手術方式的不同，如何對前列腺癌根治術后生化復發(fā)的高危患者進行早期識別并采取必要的治療措施，未來還需更多更大的多中心研究。