糞乳鐵蛋白、維生素D 水平與克羅恩病患者骨質疏松的相關性

鄭鑫輝，崔慧麗，楊鐵毅，邵 進，孔德策

（1.寧夏醫科大學研究生院，寧夏 銀川 750004；2.鄭州大學第一附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450000；3.上海市浦東新區公利醫院骨科，上海 200135）

骨質疏松癥（osteoporosis）是以骨量低和骨組織的微結構退化為特征，導致脆性骨折和骨折易感性增加的系統性骨骼疾病。影響骨質疏松的因素有很多，其中炎性腸病（IBD）是主要的因素之一。IBD 常伴有慢性炎癥，吸收不良，體重減輕和藥物副作用，這些都是降低骨密度（BMD）的重要危險因素。據報道，IBD 患者的骨質疏松癥患病率為11%～62%[1]。IBD 是一種慢性反復發作，非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。據以往研究表明，克羅恩病導致骨密度下降比潰瘍性結腸炎的發生率更高[2]。糞乳鐵蛋白與克羅恩病的嚴重程度指數有顯著相關性[3，4]，能夠反映克羅恩病的嚴重程度分級。另一方面，腸道炎癥伴有維生素D、鈣等吸收不良是導致患者并發骨質疏松的重要因素[5]。維生素D 在促進腸道鈣、磷等吸收和骨骼發育方面起到重要作用。腸道炎癥與患者的BMD 相關性及維生素D 對克羅恩病患者的BMD 的影響均值得進一步探討。本文擬研究糞鈣衛蛋白和維生素D 與克羅恩病患者骨密度之間的潛在關系，進一步了解影響骨質疏松的危險因素，為預防和早期治療骨質疏松提供新的研究思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月～10 月在上海市浦東新區公利醫院診斷為克羅恩病的46 例患者作為病例組，其中男性22 例，女性24 例，年齡60～87歲，平均年齡（70.87±7.67）歲。另選取體檢健康人員20 例作為健康對照組，其中男性10 例，女性10 例，年齡60～85 歲，平均年齡（71.15±7.62）歲。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》；②符合《中國人骨質疏松建議診斷專家共識》中相關診斷標準，確診為骨質疏松癥；③年齡均在60 歲以上。

1.2.2 排除標準 ①除克羅恩病之外患有其他炎癥類型腸道疾病；②伴有內分泌或自身免疫性相關疾病；③已經服用治療骨質疏松癥的相關藥物；④腸道手術史患者。

1.3 方法

1.3.1 CDAI 評分 使用經典CDAI 評分標準對克羅恩病患者進行評分，指導患者填寫CDAI 評分表，根據過去1 周內全身健康狀況進行自我評分，包括排稀便次數、腹痛程度和有無關節痛等。＜150 分為克羅恩病緩解期，150～450 分為克羅恩病活動期，＞450分為克羅恩病極嚴重期。

1.3.2 骨密度測定 采用Lunar Prodigy 雙能X 射線骨密度儀（美國GE 公司），測量腰椎L2～L4密度的平均值。根據骨密度結果（T 值）進行判定：T＞-1.0 s 為正常；-2.5 s＜T＜-1.0 s 為骨量減少；T＜-2.5 s 為骨質疏松。

1.3.3 糞乳鐵蛋白檢測 采集糞便樣品，用糞乳鐵蛋白檢測試劑盒（EuroProxima，荷蘭）通過酶聯免疫法（ELISA）檢測糞便乳鐵蛋白濃度，分析糞乳鐵蛋白濃度在疾病評估中的作用及其與骨質疏松嚴重程的關系。

1.3.4 血漿25 羥維生素D3檢測 采集血液樣品，使用ELISA（R&D 美國）進行檢測，操作步驟遵循產品說明。比較病例組維生素D 指標和健康對照組間的差異，分析病例組患者骨密度和維生素D 的關系。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據分析，計量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗；使用Spearman 相關分析對兩連續變量進行相關性分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例組與健康對照組一般資料、糞乳鐵蛋白水平比較 病例組與健康對照組年齡、性別分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同嚴重程度克羅恩病患者的糞乳鐵蛋白含量水平均高于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；亞組分析顯示，不同嚴重程度克羅恩病患者的糞乳鐵蛋白含量水平比較，（P＞0.05），見表1。

2.2 病例組與健康對照組骨密度、糞鐵蛋白和維生素D 水平 病例組骨密度、維生素D 水平低于健康對照組，糞乳鐵蛋白水平高于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 克羅恩病患者骨密度和糞乳鐵蛋白、血漿維生素D 水平的相關性 以骨密度作為依賴變量，分析與糞乳鐵蛋白、血漿維生素D 水平的相關性，結果顯示，克羅恩病患者糞乳鐵蛋白、血漿維生素D 水平與骨密度均不存在相關性，見表3。

表1 病例組與健康對照組一般資料、糞乳鐵蛋白水平比較（）

表1 病例組與健康對照組一般資料、糞乳鐵蛋白水平比較（）

表2 病例組與健康對照組骨密度、糞鐵蛋白和維生素D 水平（）

表2 病例組與健康對照組骨密度、糞鐵蛋白和維生素D 水平（）

表3 克羅恩病患者的骨密度與糞乳鐵蛋白、血漿維生素D 水平的相關性

3 討論

諸多研究認為，炎性腸病患者患有骨質疏松的風險增加，且相關的骨折風險也增加。在不同的炎性腸病中，骨質疏松的嚴重程度似乎不同。在克羅恩病中，由于疾病活動引起的骨質流失的病理因素是多方面的，包括細胞炎癥因子、腸道吸收不良等[6，7]。因此檢查腸道是否存在炎癥是預防骨質疏松的關鍵。內窺鏡檢查是克羅恩病診斷的主要手段，對評估克羅恩病活動性和監測治療很有價值。但是由于內窺鏡價格昂貴，且為侵入性，可能對腸道內膜造成影響，所以檢測糞便標志物可能成為方便快捷的方式。糞乳鐵蛋白是由活化腸道的中性粒細胞分泌，能抵抗酶的降解，當發生腸道炎癥時，中性粒細胞分泌就會增加，故其表達水平能夠反映腸道粘膜病變程度[8]。據報道，糞乳鐵蛋白與克羅恩病的內窺鏡檢查的嚴重程度評分有顯著相關性，可以用來表征腸道炎癥的病變程度[3，4]。本研究結果顯示，與健康對照組相比，克羅恩病患者的糞乳鐵蛋白含量較高，表明糞乳鐵蛋白可反映克羅恩病患者存在腸道炎癥改變。為了進一步研究腸道炎癥與克羅恩病的嚴重程度是否存在相關性，本研究進行了亞組比較，發現不同分期克羅恩病患者的糞乳鐵蛋白含量基本一致，表明糞乳鐵蛋白的含量不能用于評估克羅恩病分期。既往研究表明，糞乳鐵蛋白的含量與結腸鏡判定克羅恩病分級相互聯系，可以反映克羅恩病的腸道炎性的嚴重程度[9]。因此造成本結果的原因可能是由于樣本量較小。

腸道炎癥是誘發骨質疏松的主要因素[10]，克羅恩病常伴有骨質疏松癥，活動性炎癥和營養不良可能是造成這種情況的原因[11]，因此腸道炎癥指標與骨質疏松可能存在潛在關系。本次結果顯示，克羅恩病患者的骨密度水平與健康對照組相比下降，一方面驗證了腸道炎癥患者患有骨質疏松風險的這一理論，另一方面也說明活動性炎癥可以促進骨質疏松的發展。因此，骨質疏松的嚴重程度可能與糞乳鐵蛋白的含量之間相互聯系，但本次結果顯示骨密度與糞乳鐵蛋白之間并無相關性。骨質疏松作為克羅恩病的主要并發癥之一，隨著病情的發展逐漸加重。但克羅恩病患者有活動期和緩解期等不同階段，在不同階段的糞乳鐵蛋白指標是不定的，因此不能僅用糞乳鐵蛋白水平反映骨密度改變。

眾所周知，維生素D 是鈣穩態的調節劑，它有助于調節成骨細胞的分化、骨骼基質成分的產生，同時還可以促進胃腸道對鈣的吸收以及腎臟中鈣和磷酸鹽的重吸收。既往研究表明，炎性腸病患者常伴有骨密度改變，包括骨量減少、骨質疏松，而炎癥腸病人群的骨質改變具有多種原因，包括運動量減少，炎癥相關的礦物質吸收不足和維生素D 缺乏，遺傳因素，免疫信號相互作用，類固醇治療等[12]。本研究與上述理論一致，克羅恩病患者的骨密度和維生素D 水平與健康對照組不同，提示腸道炎癥的改變導致此類患者維生素D 水平下降，可能使鈣、磷等營養物質吸收減少，造成骨質疏松。患有克羅恩病的患者由于需要臥床休息，暴露在日光下的時間有限，黏膜炎癥或腸切除導致的維生素D 吸收減少，都容易導致維生素D 缺乏[13]。炎性腸病患者骨質變化發生率很高，尤其是克羅恩病患者，血清維生素D 水平降低是其重要的危險因素[14]。為了進一步明確維生素D 與骨質疏松之間的關系，本研究對兩者間的相關性進行分析，結果表明維生素D 與骨質疏松之間不存在相關性，說明維生素D 對骨質疏松的影響因素可能是有限的。既往多個研究表明骨密度與維生素D 之間并無相關性[15]，與本研究一致。但由于設計存在局限性，樣本量少，觀察時間短等原因，該結果可能存在偏差，關于維生素D 與BMD 之間的相互聯系還需進一步研究。

綜上所述，糞乳鐵蛋白可作為診斷腸道炎癥的輔助指標，且克羅恩病患者容易患骨質疏松，腸道炎癥造成的維生素D 缺乏可能是導致骨質疏松的重要機制。