武漢抗疫1 號方治療社區隔離人群發熱的療效分析

何麗云，李凌香，張小平，閆世艷，王 鑫，李曉東，張 清，張 昕，王 超，文天才，仝小林，劉保延*

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；2.中國中醫科學院中醫藥數據中心，北京 100700；3.北京中醫藥大學針灸推拿學院，北京 100029；4.湖北省中醫院，武漢 420100；5.山東中醫藥大學附屬醫院，濟南 250011；6.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎），為一種新型冠狀病毒感染引起的急性呼吸道傳染病，已經引起全球廣泛關注[1-2]。疫情給全球社會經濟和人民生活造成了極大的破壞和干擾，據統計截至2020 年5 月6 日24 時，中國大陸累計確診病例82 885 例，治愈出院病例77 957 例，死亡病例4 633 例，現有疑似病例4例[3]。世界衛生組織統計數據顯示，全球已有215 個國家和地區累計報告新冠肺炎確診病例超過352萬例，全球累計死亡超過24 萬例，累計治愈119 余萬例，平均病死率約7%，平均治愈率約32%[4]?；颊咧饕R床表現為干咳、發熱、乏力[5-6]；我國新冠肺炎防治工作成效顯著。本研究團隊參加到仝小林院士團隊中，參與了湖北武漢地區的疫情防治工作，工作重點為社區隔離狀態人群的輔助診療和隨訪。仝小林院士認為此次傳染病為“寒濕疫”，并根據“寒濕疫”為理論基礎，制定通用方“肺炎1 號方”[7]。通用方是大規模開展中藥治療的有力途徑[8]，對于社區隔離狀態人群中有發熱、咳嗽癥狀表現的患者推薦使用，患者可根據自身意愿選擇治療方式（中成藥、西藥或聯合使用）。服用肺炎1 號方的患者，可通過“漁歌醫療”平臺記錄患者相關信息、疾病情況。本研究利用真實世界診療數據，觀察肺炎1 號方（以下稱為武漢抗疫1 號方）治療隔離狀態人群發熱的療效，以期為中醫藥治療新冠肺炎提供真實證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本次研究病例均來自武漢市武昌社區、孝感、黃岡等地的隔離人員，隔離狀態人群包括狀態不明者（填寫時未明確類型）、疑似病例、密切接觸者、確診病例（輕型、普通型患者）4 大類，觀察期為2020 年2 月4 日－3 月5 日，數據來源于漁歌醫療平臺記錄的病程日志，累計收集4 273 例患者的疾病及用藥信息，共有21 198 例次的病程日志。從中篩選出體溫≥37.3 度的記錄共532 人986 條記錄。

1.2 研究設計及質量控制 本研究為觀察性研究，病例來源于武漢地區多個社區的觀察點，采用線上與線下結合的模式，隔離者服用武漢抗疫1 號方后，掃碼進入“漁歌醫療平臺”，線上填寫相關信息，包括患者基本信息（姓名、性別、年齡、出生日期、電話）、患者狀態（分為持續觀察、出現不良反應、解除隔離、拒絕隨訪、痊愈、入院、死亡、癥狀加重）、疾病狀態（密切接觸、疑似病例或確診病例）、開始服藥時間、基礎疾病、初始癥狀、服藥情況、合并用藥、服藥前后癥狀與體溫、舌象、理化檢查等內容。線下的隨訪人員則對填寫的相關信息進行質量控制；對于填寫操作困難者，予以電話溝通詳細了解情況后，由隨訪人員協助填寫；對于信息填寫不完全者，進行電話溝通，獲取其理解與支持，盡量配合完善信息。

1.2.1 專業培訓提高研究質量 為了更好地在社區隔離人群中開展中醫藥早期干預，對隔離點的醫生在線上開展關于肺炎1 號相關適應癥、服用方法等方面的培訓。同時開展針對隨訪人員的培訓，強調溝通技巧，以取得被隨訪者的配合與支持，建立良好的問題反饋途徑（如缺藥、病情變化相關的醫療問題以及其他非醫療問題）。

1.2.2 數據處理規范 1）發熱最小日期：將隔離人群每個人首次出現體溫≥37.3℃的日期，標志為發熱最小日期；2）發熱最大日期：將隔離人群每個人最后一次出現體溫≥37.3℃的日期，標志為發熱最大日期；3）發熱治愈日期：將隔離人群發熱最大日期之后，出現體溫＜37.3℃的日期，標志為發熱治愈日期；如果沒有出現體溫＜37.3℃的日期，則標志為發熱無法確定治愈；4）發熱治愈天數：發熱治愈天數=（發熱最大日期-發熱最小日期）+1；5）真實世界的研究數據，雖無法嚴格規定患者每天記錄病程日志，數據處理時，將所有記錄中每個發熱患者介于發熱最小日期到發熱最大日期之間的有體溫記錄的數據全部篩選出來，作為統計分析數據集；6）疾病狀態不明：由于真實世界研究的局限性，即使多次隨訪，仍有部分患者的疾病狀態無法明確，占全部人群的18.0%。

1.3 方法

1.3.1 藥品 由仝小林院士與湖北省武漢市專家組討論后擬定的中藥協定方即肺炎1 號方，方藥組成：生麻黃6 g，生石膏15 g，杏仁9 g，羌活15 g，葶藶子15 g，貫眾9 g，地龍15 g，徐長卿15 g，藿香15 g，佩蘭9 g，蒼術15 g，云苓45 g，生白術30 g，焦山楂、焦神曲、焦麥芽各9 g，厚樸15 g，焦檳榔9 g，煨草果9 g，生姜15 g。功效：宣肺透邪、解毒通絡、避穢化濁、健脾除濕。

1.3.2 治療方案 由中國江蘇康緣藥業股份有限公司統一加工成中藥顆粒劑，漁歌醫療平臺制做手機APP，社區衛生工作人員統一組織發放給患者，對確診的輕中癥患者、疑似病人與密切接觸者有發熱、咳嗽等表現的人員，統一使用肺炎1號方進行早期干預。成人服用方法：每次200 mL，每日3 次，早、中、晚各1 次，飯前服用。小兒根據年齡用量酌減，1～3歲按照成人量的1/6 服用，4～12 歲按照成人量的1/3服用，13～17 歲按照成人量的1/2 服用。

1.3.3 療效評價指標 1）發熱治愈時間[（發熱治愈時間=（發熱最大日期-發熱最小日期）+1）]；2）發熱治愈率（治愈人數/發熱人數×100%）。

1.3.4 安全性指標 觀察可能出現的臨床不良事件/不良反應、例如腹瀉、過敏等，并在漁歌醫療平臺詳細記錄。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行。計量資料采用獨立樣本t檢驗，并描述其例數、均數、標準差等，計數資料采用Wilcoxon 秩和檢驗或χ2檢驗，并用頻數、頻率描述；對于發熱中位治愈時間、治愈率，采用Kaplan-Meier、壽命表法進行生存分析，用Logrank檢驗進行2 組間比較；統計檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 發熱人群總體特征描述 隔離人群年齡2～83歲，平均年齡（39.66±15.399）歲；年齡段分布情況：年齡＜18 歲者，43 例（8.1%）；年齡18～65 歲，446 例（83.8%）；年齡66～79 歲，30 例（5.6%）；年齡80 歲以上，3 例（0.6%）；年齡缺失者，10 例（1.9%）。性別分布較為均衡，男女比例（242/290）較為接近；疾病狀態情況：密切接觸者占11.7%、疑似病例占46.1%、確診病例占24.2%、狀態不明者占18.0%；患者狀態分為持續觀察78 例（14.7%）、出現不良反應2 例（0.4%）、解除隔離1 例（0.2%）、拒絕隨訪217 例（40.8%）、痊愈186 例（35.0%）、入院31例（5.8%）、死亡3例（0.6%）、癥狀加重2例（0.4%）、狀態不明者12 例（2.3%）；發熱人群的體溫變化，最高體溫40 ℃，最低35.3 ℃，平均體溫（37.58±0.65）℃。

2.2 發熱人群體溫隨時間變化情況 全部發熱的532人中，退出人數（沒有記錄發熱消退日期的）共179 人，詳細情況見表1。從表1 得知，體溫≥37.3 ℃的發熱人數隨著治療天數急速減少，發熱人群體溫變化趨勢見圖1。

2.3 發熱治愈天數分析 發熱人群532 人，其中179人沒有記錄發熱治愈的日期，退出人數作為刪失數據，基于壽命表分析法，刪失（退出）數據將被看作50%治愈，發熱中位治愈時間為1.87 d。治療1 d 后，治愈265 人，治愈率達57.61%，此后隨著治療時間的增加，治愈人數逐漸增多，治療14 d 后，發熱人數從532 人下降至9 人。退出人數也是在治療1 d 后，退出的人數最多，為144 例（80.4%）。具體發熱治愈的結果，見表2，圖2。

表1 患者體溫隨時間變化情況

表2 發熱治愈天數分析

圖1 患者體溫隨治療天數變化的趨勢

圖2 發熱人數隨時間的變化趨勢

2.4 不同人群發熱治愈療效與干預措施的關系

2.4.1 人口學基線分析 按照是否單獨使用純中藥肺炎1 號方，將人群劃分成2 類，分析年齡、性別、基礎疾病與疾病狀態的分布情況；使用純中藥肺炎1 號方治療的人數為98 例，非純中藥1 號方治療的人數為434 例，其中年齡缺失者10 例、基礎疾病分布情況缺失者38 例，均為非純中藥肺炎1 號方治療人群。2 類人群的年齡、性別、基礎疾病分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；患者疾病狀態（密接、確診、疑似、狀態不明）分布（P＜0.05），見表3。

表3 人口學基線分布情況

2.4.2 2 種干預措施的療效分析 將患者疾病狀態作為分層因素，以校正不同疾病狀態對療效的影響，觀察純中藥肺炎1 號方與非純中藥肺炎1 號方，這2 種不同干預措施治療發熱人群的療效；結果使用純中藥肺炎1號方治療的治愈時間更短、治愈率更高（P＜0.05）。見表4。

2.4.3 純中藥1 號方對各類發熱人群的發熱治愈療效分析 對使用純中藥肺炎1 號方治療的4 類（狀態不明者、密切接觸者、疑似病例、確診病例）發熱人群進行療效分析，不同人群間兩兩比較，發熱治愈時間與治愈率，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表4 2 種干預措施療效分析

表5 純中藥肺炎1 號方對不同人群發熱治愈療效

2.4.4 純中藥肺炎1 號方對確診病例發熱情況的描述 對確診病例（129 例）發熱情況分析發現，確診病例使用純中藥肺炎1 號方為27 例，非純中藥肺炎1號方者102 例。比較使用純中藥肺炎1 號方與非純中藥肺炎1 號方的發熱治愈時間與治愈率，純中藥肺炎1 號方發熱中位治愈時間為1 d、治愈率為92.6%，非純中藥肺炎1 號方的患者，發熱中位治愈時間為1 d、治愈率為75.5%，差異均不具有統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本文通過病例系列觀察性研究，借助漁歌醫療平臺記載的臨床診療數據，探索社區隔離狀態發熱人群的基本特征、體溫變化規律、純中藥肺炎1 號方對于4 類發熱人群的療效，為中醫藥治療新冠肺炎提供了線索。

3.1 隔離狀態發熱人群的特征規律分析 隔離狀態發熱人群中疑似病例最多，占46.1%，密切接觸者最少，占11.7%；患者狀態中拒絕隨訪者（40.8%）與痊愈者（35.0%）較為常見，出現不良反應（0.4%）、死亡（0.6%）、癥狀加重者（0.4%）較少；生存分析結果顯示，發熱中位治愈時間為1.87 d，與治療1 d 后，治愈率最高達57.61%，退出人數最多達80.4%，相互印證。

3.2 不同干預措施的療效分析 生存分析結果表明，純中藥肺炎1 號方的療效優于非純中藥肺炎1 號方，其治療發熱的治愈時間更短、治愈率更高，對于使用純中藥肺炎1 號方治療的人群，一般1 d 可以看到明顯的退熱效果；進一步分析發現，4 類不同發熱人群使用純中藥肺炎1 號方治療，療效差異沒有統計學意義。提示純中藥肺炎1 號方的使用范圍較廣，雖是針對新冠肺炎而設，對于確診病例有效，同樣也適合疑似病例、密切接觸者的預防、治療，符合“通用方”的設定。對于確診病例進行分析，發現使用純中藥肺炎1 號方者較非純中藥肺炎1 號方者的發熱治愈率更高，但差異不具有統計學意義，大概由樣本量過少導致，建議將來可以進一步開展相關療效驗證性研究。

3.3 隨訪人員的人文關懷 加強一線醫務人員、疫情患者以及普通群眾的心理危機干預和疏導，提供心理支持和心理疏導至關重要[9-10]。應對公共衛生危機事件，不僅僅關切病患的診治工作和疫情的科研攻關工作，同時強調心理援助和人文關懷等精神訴求[11]。中醫情志療法從古流傳至今，有順情從欲、情志相勝、移情易性等方法[12]。對于此次新冠肺炎疫情，本團隊也高度重視對患者的心理援助。由于患者處于隔離狀態，隨訪過程中發現許多患者存在不同程度的緊張、恐懼情緒，本研究團隊開展相關培訓，強調溝通技巧，給予患者關愛、耐心傾聽患者疑惑，建立良好的問題反饋途徑（如缺藥、病情變化相關的醫療問題以及其他非醫療問題）。對于隔離者，在醫務人員緊缺的情況下，隨訪尤為重要，線下的隨訪不僅可以增強醫患的相互了解、及時反饋病情，對消除緊張情緒有良好作用；還可以對填寫的相關信息進行質量控制，協助操作APP 困難者填寫，也有助于后期真實世界科研工作的開展。

3.4 不足與展望 本研究樣本量較少，基于真實世界的病例系列的觀察性研究，雖進行了較嚴格的質量控制，可以為純中藥肺炎1號方治療新冠肺炎提供線索。但無法明確療效、不良反應、劑量、療程等內容，建議后期進一步開展基礎實驗研究和隨機對照試驗。