揭示蛋白激酶WEE1調控DNA復制脅迫應答的新機制

（2021.2.12 華中農業大學）

近日，我校生命科學技術學院嚴順平教授團隊揭示了蛋白激酶WEE1通過抑制E3泛素連接酶調控DNA復制脅迫應答的新機制，研究對利用WEE1抑制劑治療癌癥具有一定指導意義。

DNA復制脅迫嚴重影響基因組的穩定性，是癌細胞的特點之一，也是癌癥治療的重要靶標。在癌細胞中，WEE1會大量表達;而WEE1功能缺失會導致細胞死亡。因此，WEE1抑制劑已被用于治療癌癥，正在進行二期臨床實驗。以前的研究發現，WEE1通過磷酸化細胞周期的主要驅動蛋白CDK直接抑制CDK，從而阻止細胞周期進程。但是，在擬南芥中的研究表明，這種直接抑制機制在植物中并不保守。

本研究通過正向遺傳學手段發現突變E3泛素連接酶FBL17能夠抑制wee1突變體對DNA復制脅迫的超敏感性。進一步的生化實驗表明，WEE1可以磷酸化FBL17并且促進FBL17的降解。而FBL17本身可以通過促進CDK的抑制蛋白（CKI）的降解來激活CDK。因此，WEE1通過調控FBL17和CKI間接地抑制CDK。有意思的是，他們發現人的WEE1也可以通過磷酸化來抑制FBL17的同功能蛋白SKP2，表明這一機制在動物中是保守的。

該研究發現了WEE1的新底物，完善了植物的WEE1信號通路，加深了對復制脅迫應答機制的認識。該研究表明，有些癌細胞可能通過改變WEE1下游的蛋白來逃逸WEE1抑制劑，因此，該研究對于利用WEE1抑制劑治療癌癥具有一定指導意義。該研究起始于模式植物擬南芥，最終發現了一個在動物和植物中保守的細胞周期調機制，這也進一步說明了模式植物研究的重要性和優越性。