間斷利尿預防老年慢性心力衰竭患者利尿劑抵抗的機制研究

王翔　袁向陽　戴淼

【摘要】 目的：探討根據慢性心力衰竭患者液體潴留的情況給予固定日間斷利尿治療能否改善利尿劑抵抗的發生。方法：選取九江市第一人民醫院確診為慢性心力衰竭心功能Ⅲ、Ⅳ級（NYHA）住院患者194例，給予抗心力衰竭治療病情達到穩定后，隨機分為間斷利尿組（n=92）與持續利尿組（n=102）。比較兩組試驗1年期間利尿劑抵抗發生率、再入院率、RAAS組分[腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）]與NT-proBNP濃度變化、心臟結構與功能變化。結果：間斷利尿組利尿劑抵抗率、再入院率較持續利尿組均顯著下降（P<0.05）。試驗6、12個月，間斷利尿組的RAAS組分和NT-proBNP濃度明顯低于試驗起始、試驗3個月，差異均有統計學意義（P<0.05）;試驗6、12個月，間斷利尿組LVEF明顯高于持續利尿組同時段，LVESD明顯低于持續利尿組同時段，差異均有統計學意義（P<0.05）;且間斷利尿組試驗不同時段LVEF均有上升趨勢，試驗12個月LVEF明顯高于試驗起始，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：根據液體潴留情況給予慢性心力衰竭患者固定日間斷利尿治療后，利尿劑抵抗發生率下降，可能是通過降低RAAS系統激活介導的。

【關鍵詞】 慢性心力衰竭 利尿劑 預防 利尿劑抵抗

Study on Mechanism of Intermittent Diuresis in Preventing Diuretic Resistance in Elderly Patients with CHF/WANG Xiang， YUAN Xiangyang， DAI Miao. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： -131

[Abstract] Objective： To explore whether fixed daily intermittent diuretic therapy can improve the occurrence of diuretic resistance according to the situation of fluid retention in patients with chronic heart failure. Method： A total of 194 hospitalized patients with chronic heart failure diagnosed as class Ⅲ and Ⅳ cardiac function （NYHA） in the First People’s Hospital of Jiujiang were selected， after giving anti heart failure treatment and reaching a stable condition， they were randomly divided into intermittent diuretic group （n=92） and continuous diuretic group （n=102）. The incidence of diuretic resistance， the rate of readmission， the concentration changes of RAAS components （PRA， AngⅡ and ALD） and NT-proBNP， and the changes of cardiac structure and function were analyzed in two groups during 1 year of trial. Result： The diuretic resistance rate and readmission rate in intermittent diuretic group were significantly lower than those in continuous diuretic group （P<0.05）. At 6 and 12 months， the RAAS components and NT-proBNP concentration in the intermittent diuretic group were significantly lower than those at the start of the experiment and 3 months of the experiment， with statistical significance （P<0.05）. At 6 and 12 months， LVEF in the intermittent diuretic group were significantly higher than those in the continuous diuretic group， LVESD were significantly lower than those in the continuous diuretic group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The LVEF in the intermittent diuretic group showed an upward trend at different time periods， and the LVEF at 12 months was significantly higher than that at the beginning of the experiment， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion： After fixed daily intermittent diuretic treatment according to fluid retention in patients with chronic heart failure， the decrease in the incidence of diuretic resistance may be mediated by reducing the activation of RAAS system.

[Key words] Chronic heart failure Diuretics Prevention Diuretic resistance

First-author’s address： The First People’s Hospital of Jiujiang， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.031

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是最常見的心血管疾病之一，是各種心臟疾病的終末階段，臨床表現為呼吸困難、疲乏無力及液體潴留等。隨著人口老齡化加劇，我國老年CHF患病率及死亡率呈持續性上升趨勢，并與年齡呈正相關。Jones等[1]薈萃分析發現，在1970-1979年和2000-2009年期間，醫療機構的CHF患者5年生存率從29.1%提高到59.7%，盡管生存率穩步提高，但與慢性心力衰竭相關的死亡率仍然很高。CHF已成為重要的公共健康問題，嚴重危害著人類的健康。

鑒于容量擴張在充血發病機制中的核心作用，利尿劑是治療HF的基石之一[2]。臨床對容量狀況的錯誤評估，患者傾向于加快出院，縮短住院時間的壓力是出院后持續充血的潛在原因，而利尿劑抵抗亦被證實是一個常見的誘因[3]，它被定義為盡管袢利尿劑劑量增加到最高水平（每日服用80 mg或以上），亦不能充分增加液體和鈉（Na+）的排出量來減輕容量超負荷、水腫或充血[4-5]。研究發現，隨著利尿劑的長期應用，CHF患者利尿劑抵抗的發生率高達20%～30%，是心力衰竭早期死亡或再住院風險增加的獨立危險因素[6-7]。長期利尿劑治療即便小劑量維持，也可導致腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統持續激活，導致水鈉潴留及心腎不利重構，可能促進了利尿劑抵抗的發生發展[8]。那么通過固定日間斷利尿治療達到減少利尿劑使用頻率和劑量，是否可通過減少RAAS系統激活達到減輕利尿劑抵抗的發生呢？目前尚無相關研究。本研究根據慢性心力衰竭液體潴留情況，采用固定日期間斷利尿治療，旨在通過減少袢利尿劑使用頻率及劑量，達到降低利尿劑抵抗發生的目的，并探索其相關機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年7月-2020年3月連續篩選于九江市第一人民醫院心血管內科就診的慢性心力衰竭失代償期患者320例，其中符合入選標準的為194例，男99例，女95例;年齡65～86歲，平均（75.00±6.39）歲。（1）納入標準：①紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅲ、Ⅳ級;②入院后給予限制鈉鹽、利尿消腫、強心、擴血管及控制血壓等常規抗心力衰竭治療后心功能改善1級及以上，癥狀達到相對穩定。（2）排除標準：急性心肌梗死、肥厚型心肌病、甲亢性心臟病、重度主動脈瓣狹窄、重度肺動脈高壓、惡性心律失常、心源性休克、嚴重肝腎功能不全、嚴重感染及惡性腫瘤。隨機分為間斷利尿組（n=92）與持續利尿組（n=102）。本臨床試驗已通過九江市第一人民醫院倫理委員會審查，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者每日監測體重、尿量及下肢水腫情況，限制鈉鹽攝入，控制飲水量。持續利尿組：起始呋塞米（生產廠家：上海朝暉藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31021074，規格：20 mg/片）

劑量為20 mg/d（空腹口服），若3 d體重增加超過2 kg、下肢水腫加重或胸悶、氣喘等心力衰竭癥狀加重時，呋塞米劑量加倍，并根據充血癥狀及體征改善情況，增加或降低呋塞米劑量，效果不佳時聯用氫氯噻嗪或調整為托拉塞米或布美他尼利尿治療，心衰癥狀改善后減量至起始劑量長期維持。若調整以上治療后，癥狀持續惡化，收住院治療。間斷利尿組：分別于周一、三、五空腹服用呋塞米20 mg/d，若3 d體重增加超過2 kg或下肢水腫加重或胸悶、氣喘等癥狀惡化時，服藥日期不變，每次服用劑量加倍，并根據患者液體潴留改善情況，增減呋塞米劑量，效果不佳時，聯用氫氯噻嗪或改用托拉塞米或布美他尼利尿治療，癥狀改善后逐漸恢復至起始劑量。若調整以上治療后，癥狀持續惡化，收住院治療。

1.3 觀察指標與判定標準 比較兩組試驗1年期間利尿劑抵抗發生率、再入院率、RAAS組分[腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD）]與NT-proBNP濃度變化、心臟結構與功能變化。（1）利尿劑抵抗是指CHF患者每日服用呋塞米劑量≥80 mg或相當于上述托拉塞米或布美他尼的日劑量，利尿作用減弱，瘀血癥狀得不到有效改善，尿量<0.5～1.0 mL/（kg·h）。（2）RAAS組分與NT-proBNP檢測。分別于試驗起始及試驗3、6、12個月檢測，站立位（可坐、可行走，但不能平躺）2 h后，于晨8時抽取肘靜脈血5 mL，分離血漿，于-80 ℃冰箱保存備檢。采用放射免疫分析法測定RAAS組分，Roche Elecsys 2010免分析系統測定NT-proBNP濃度。（3）心功能檢測。于試驗起始、試驗3、6、12個月應用GE ViViD-7彩超診斷儀行心臟超聲檢查，測量左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）及左室收縮末期內徑（LVESD），取3個心動周期平均值作為測量值。（4）隨訪及評估預后。每2周門診隨訪一次，若患者癥狀加重，增加隨訪次數。隨訪期間重點詢問患者充血癥狀、體重變化、尿量及觀察下肢水腫情況，統計兩組試驗1年期間利尿劑抵抗發生率、因心衰急性加重再住院的次數及心源性死亡率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，正態分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用方差分析，組內兩兩比較采用LSD法;非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩兩比較采用非參數M-W檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料與預后指標比較 研究期間共納入194例患者，兩組試驗起始年齡、性別、體重、肌酐、NYHA分級、病因、既往病史及藥物使用情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。1年隨訪中，因心源性死亡患者共5例，其中持續利尿組4例（3.92%），間斷利尿組1例（1.09%），兩組死亡率比較，差異無統計學意義（字2=1.548，P=0.213）。5例患者因不能配合隨訪或搬遷等原因退出試驗（持續利尿組2例，間斷利尿組3例）。在剩余的184例患者中，持續利尿組13例（13.54%）患者出現利尿劑抵抗（其中2例患者調整為托拉塞米聯合氫氯噻嗪治療后利尿劑抵抗緩解，其他患者調整治療無改善后，收住院治療），而間斷利尿組為4例（4.55%）（其中1例患者調整為托拉塞米治療后利尿劑抵抗緩解，其他患者調整治療無改善后，收住院治療），兩組利尿劑抵抗率比較，差異有統計學意義（字2=4.431，P=0.035）。共有14例患者因心衰急性加重再次入院，持續利尿組為11例（11.46%），間斷利尿組3例（3.41%），兩組再次入院率比較，差異有統計學意義（字2=4.232，P=0.040）。

2.2 兩組試驗前后RAAS組分與NT-proBNP濃度比較 間斷利尿組與持續利尿組試驗起始、試驗3個月RAAS組分和NT-proBNP比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;間斷利尿組試驗6、12個月各指標均明顯低于同時段持續利尿組（P<0.05）。間斷利尿組試驗6、12個月RAAS組分和NT-proBNP濃度分別較其試驗起始、試驗3個月時明顯下降（P<0.05）。持續利尿組試驗12個月RAAS組分和NT-proBNP濃度較試驗起始和試驗3個月均明顯升高（P<0.05）。間斷利尿組和持續利尿組不同時段PRA、AngⅡ、ALD、NT-proBNP濃度比較，差異均有統計學意義（F/H間斷利尿組=24.071、27.746、24.811、17.363，P間斷利尿組=0.000、0.000、0.000、0.001;F/H持續利尿組=9.888、12.802、8.649、10.027，P持續利尿組=0.000、0.005、0.034、0.018）。見表2。

2.3 兩組試驗前后左心室結構與功能的比較 間斷利尿組試驗起始、試驗3個月LVEF、LVESD與持續利尿組同時段值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;試驗6、12個月，間斷利尿組LVEF明顯高于持續利尿組同時段（P<0.05），LVESD明顯低于持續利尿組同時段（P<0.05）;間斷利尿組試驗12個月LVEDD低于持續利尿組同時段（P<0.05）。間斷利尿組試驗LVEF有上升趨勢，試驗12個月較試驗起始明顯升高（P<0.05），而各時間點LVESD、LVEDD兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。持續利尿組各時間點LVESD、LVEDD和LVEF兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）。間斷利尿組不同時段LVEF比較，差異有統計學意義（F=10.427，P<0.001）;持續利尿組不同時段LVEF比較，差異無統計學意義（F=1.102，P=0.356）;間斷利尿組和持續利尿組不同時段LVEDD、LVESD比較，差異均無統計學意義（F間斷利尿組=1.466、1.671，P間斷利尿組=0.235、0.185;F持續利尿組=0.825、0.906，P持續利尿組=0.486、0.445）。見表3。

3 討論

袢利尿劑是減輕心力衰竭充血癥狀的基石，用于超過90%的CHF穩定期和急性加重期患者[9-10]。研究發現，長期應用利尿劑導致CHF利尿劑抵抗的發生率高達1/3，并證實利尿劑抵抗與患者總死亡率、猝死及泵衰竭死亡獨立相關[10]。利尿劑抵抗的病理生理是多因素的，包括神經激素激活、炎癥和腎功能波動的影響[11-12]。口服利尿劑生物利用度可能會因為腸道充血而降低[13]。利尿劑95%與蛋白質結合，繼發于惡病質的低蛋白血癥可能會減少到達腎臟的藥物劑量[14]。此外，長期接觸袢利尿劑會導致腎單位重塑，遠端腎小管細胞肥大，反過來可能會改變由于代償性增加的鈉重吸收而產生的利尿反應[15]。然而目前尚缺乏高質量的研究方案指導利尿劑抵抗的治療[16]。故預防利尿劑抵抗的發生對減少治療成本及改善患者預后至關重要。

本研究旨在證實根據CHF患者液體潴留情況予以固定日間斷利尿劑治療，能否達到降低利尿劑抵抗發生和改善患者預后的作用。本研究對比性分析間斷利尿組和持續利尿組試驗預后情況，發現間斷利尿組患者利尿劑抵抗發生率、因心衰急性加重再次入院率均顯著低于持續利尿組，間斷利尿組試驗6、12個月RAAS組分、NT-proBNP濃度、LVESD及LVEDD較試驗起始均明顯下降，而試驗12個月LVEF較試驗起始顯著升高。持續利尿組治療后RAAS組分、NT-proBNP濃度、LVESD及LVEDD呈上升趨勢，而LVEF降低。羅經宏等[17]研究發現小劑量呋塞米維持利尿治療可進一步激活心衰大鼠的RAAS系統，不利于心功能好轉及心衰預后的改善，本研究的部分結果與其一致。分析持續袢利尿劑治療激活RAAS系統的可能機制為：袢利尿劑持續阻斷致密斑Na-K-Cl協同轉運蛋白和通過誘導腎前列環素的產生，明顯增加了腎素分泌;引起血管容積收縮，通過血管刺激激活了腎素分泌[12];而腎素分泌增多激活了血管緊張素Ⅱ及醛固酮，易導致利尿后鈉潴留和制動現象的發生[6];且長期使用利尿劑因持續性抑制腎小管鈉吸收，促使鈉向遠曲小管輸送增多，可導致遠曲小管代償性增生和肥大，促進水鈉潴留的發生[18]。以上不利因素可能會誘導利尿劑敏感性下降，導致利尿劑抵抗的發生。張繼磊等[19]研究雖證實了慢性心力衰竭固定日間斷利尿治療改善了心衰患者的療效及預后，但未進一步研究相關可能的機制。本研究發現，與持續利尿治療相比，采用固定日間斷利尿治療的患者利尿劑抵抗發生率降低，伴隨著RASS系統各組分分泌減少、心功能結構和功能的改善。故筆者推斷利尿劑抵抗發生率下降可能是通過降低RAAS系統激活介導的，因RAAS系統各組分分泌減少，進而減輕了水鈉潴留及延緩了心肌不利重構。分析其原因可能為：間斷利尿治療減少了袢利尿劑的使用劑量，且存在空白給藥期，故使袢利尿劑在血液及腎臟中的濃度明顯低于持續利尿劑組，使其誘導腎素激活的作用減弱，從而減輕對RASS系統的激活;腎臟中袢利尿劑濃度的降低導致其抑制腎小管鈉吸收的能力亦降低，遠曲小管代償性增生減輕，從而改善了水鈉潴留。本研究的不足之處是由于樣本量較小和隨訪時間較短，持續利尿組RAAS組分升高，但患者心臟結構惡化不明顯及心功能射血分數無明顯下降，尚需要進一步的擴大樣本量、增加隨訪時間，來進一步觀察長期持續利尿劑治療對心臟結構及心功能的影響;且缺乏兩組干預方式對心臟細胞及分子層面的研究，需在動物心衰模型進一步驗證。

綜上所述，與持續利尿比較，根據患者液體潴留情況固定日間斷利尿治療，降低了利尿劑的使用頻率及劑量，通過降低RAAS系統的過度激活，減輕了鈉水潴留及心室不利重構，改善了患者的心功能，從而改善了患者的利尿劑抵抗發生率、再入院率，具有重要的臨床價值。

參考文獻

[1] Jones N R，Roalfe A K，Adoki I，et al.Survival of patients with chronic heart failure in the community：a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Heart Fail，2019，21（11）：1306-1325.

[2] Mullens W，Damman K，Harjola V P，et al.The use of diuretics in heart failure with congestion-a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology[J].Eur J Heart Fail，2019，21（2）：137-155.

[3] Loungani R S，Felker G M.Is Resistance Futile？：Addressing Diuretic Resistance During Hospitalization for Heart Failure[J].JACC Heart Fail，2020，8（3）：169-171.

[4] Neuberg G W，Miller A B，O’Connor C M，et al.Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation.Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure[J].Am Heart J，2002，144（1）：31-38.

[5] Trullàs J C，Casado J，Morales-Rull J L，et al.Prevalence and outcome of diuretic resistance in heart failure[J].Intern Emerg Med，2019，14（4）：529-537.

[6] Verbrugge F H，Mullens W，Tang W H.Management of Cardio-Renal Syndrome and Diuretic Resistance[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med，2016，18（2）：11.

[7] Blázquez-Bermejo Z，Farré N，Llagostera M，et al.The development of chronic diuretic resistance can be predicted during a heart-failure hospitalization.Results from the REDIHF registry[J/OL].PLoS One，2020，15（10）：e0240098.

[8] Iqbal J，Javaid M M.Diuretic resistance and its management[J].Br J Hosp Med（Lond），2014，75（7）：103-107.

[9] Verbrugge F H，Dupont M，Bertrand P B，et al.Determinants and impact of the natriuretic response to diuretic therapy in heart failure with reduced ejection fraction and volume overload[J].Acta Cardiol，2015，70（3）：265-273.

[10] Shah N，Madanieh R，Alkan M，et al.A perspective on diuretic resistance in chronic congestive heart failure[J].Ther Adv Cardiovasc Dis，2017，11（10）：271-278.

[11] ter Maaten J M，Valente M A，Damman K，et al.Diuretic response in acute heart failure-pathophysiology，evaluation，and therapy[J].Nat Rev Cardiol，2015，12（3）：184-192.

[12] Ellison D H.Diuretic therapy and resistance in congestive heart failure[J].Cardiology，2001，96（3-4）：132-143.

[13] Vargo D L，Kramer W G，Black P K，et al.Bioavailability，pharmacokinetics，and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure[J].Clin Pharmacol Ther，1995，57（6）：601-609.

[14] Bowman R H.Renal secretion of [35-S]furosemide and depression by albumin binding[J].Am J Physiol，1975，229（1）：93-98.

[15] Rangaswami J，Bhalla V，Blair J E A，et al.Cardiorenal Syndrome：Classification，Pathophysiology，Diagnosis，and Treatment Strategies：A Scientific Statement From the American Heart Association[J/OL].Circulation，2019，139（16）：e840-e878.

[16] Bowman B N，Nawarskas J J，Anderson J R.Treating Diuretic Resistance：An Overview[J].Cardiol Rev，2016，24（5）：256-260.

[17]羅經宏，李玲.呋塞米對心衰大鼠心功能及心肌纖維化的影響[J].實用藥物與臨床，2016，19（1）：18-21.

[18] Cox Z L，Lenihan D J.Loop diuretic resistance in heart failure：resistance etiology-based strategies to restoring diuretic efficacy[J].J Card Fail，2014，20（8）：611-622.

[19]張繼磊，皮延生，陳秋，等.慢性心力衰竭門診患者日間斷利尿效果的觀察[J].昆明醫科大學學報，2013，34（4）：125-128.

（收稿日期：2021-04-25） （本文編輯：程旭然）