沙庫巴曲纈沙坦在急性失代償性心力衰竭病人的臨床應用

心力衰竭是各類心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，病死率和再住院率呈持續升高趨勢，2003年的流行病學調查顯示，我國35～74歲成人心衰患病率為0.9%。近20余年，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和恰當地使用利尿劑是治療心力衰竭的關鍵。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是一種新型治療心力衰竭的藥物，其在拮抗血管緊張素受體的同時抑制腦啡肽酶從而發揮抗心衰的作用。目前國內外以研究沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭為主，本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療急性失代償性心力衰竭血流動力學穩定后的臨床療效，為心力衰竭的藥物治療提供更多臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1—6月在馬鞍山市人民醫院心血管內科住院治療的115例急性失代償性心力衰竭病人，病人血流動力學穩定后（之前6 h收縮壓≥100 mmHg、未增加靜脈利尿劑、未應用靜脈血管擴張劑，且之前24 h未應用靜脈正性肌力藥物）。根據隨機數字表法將所有病人分為對照組58例和觀察組57例，本研究獲馬鞍山市人民醫院倫理委員會批準［（2018）第20號］，病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。對照組與觀察組的男女數（33/25比33/24）、年齡［（68.2±14.5）歲比（73.0±12.0）歲］、肌酐［（91.2±33.3）μmol/L比（99.6±29.5）μmol/L］等一般資料均差異無統計學意義（

P

＞0.05）。

1.2 納入標準

依據《中國心力衰竭的診斷和治療指南2018》，根據病人的基礎心血管疾病、誘因、肺淤血及體循環淤血表現以及心電圖、心臟彩超、胸片、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等檢查做出急性失代償性心衰的診斷，KILLIP心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，左室射血分數（LVEF）≤50%。

1.3 排除標準

有ACEI/ARB治療導致的血管神經性水腫或其它不良反應的病史；癥狀性低血壓、血流動力學不穩定者或安裝輔助循環裝置者；嚴重的肝腎功能不全及高鉀血癥者。

1.4 治療方法

采用隨機數字表法將病人分為觀察組和對照組，兩組病人均采用常規抗心力衰竭治療。包括休息、吸氧、限鹽、控制體質量、利尿劑［螺內酯20毫克/次（1次/天）、呋塞米20毫克/次（1次/天），根據電解質及液體潴留情況調整劑量］、β-受體阻滯劑（酒石酸美托洛爾12.5毫克/次，1次/天或琥珀酸美托洛爾緩釋片11.875毫克/次，1次/天，根據心率控制情況調整劑量）、擴血管藥物、強心藥物等。觀察組病人予以沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司生產，批號H20171054，批次SDH655，起始劑量25毫克/次，2次/天，之后根據血壓調整劑量，最大劑量200毫克/次，2次/天）。對照組予以血管緊張素轉換酶抑制劑（貝那普利治療4例，起始劑量5毫克/次，1次/天及雷米普利治療2例，起始劑量2.5毫克/次，1次/天）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（纈沙坦治療3例，起始劑量80毫克/次，1次/天及厄貝沙坦治療49例，起始劑量75毫克/次，1次/天）口服，之后根據血壓調整劑量。兩組病人出院前均加強心衰的健康教育、生活方式的干預和容量管理，且連續規范治療并門診隨訪4個月。

1.5 觀察指標

臨床療效判定標準：6 min步行實驗評估病人心功能情況；采用改良Simpson法檢測左心室舒張末期內徑（LVEDd）及LVEF；采用膠體金法檢測NT-ProBNP；采用干化學法檢測血肌酐、血鉀水平；觀察病人4個月內是否再次住院、不良事件（癥狀性低血壓、咳嗽、血管性水腫、及高鉀血癥）及主要終點事件（心血管死亡）等。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組病人隨訪期間均出現1例病人死亡，實際對照組57例和觀察組56例完成隨訪。連續治療4月后，兩組病人的LVEF均較治療前好轉（

P

＜0.001），且治療前后觀察組LVEF差值優于對照組（

P

=0.004）；兩組病人LVEDd均較治療前改善（

P

＜0.001），兩組間差值差異無統計學意義（

P

=0.550）。兩組病人NT-proBNP均較治療前下降（

P

＜0.001），觀察組下降幅度更大（

P

=0.027）；兩組病人6 min步行實驗距離均較治療前改善（

P

＜0.001），且治療前后觀察組病人6 min步行實驗距離差值優于對照組（

P

＜0.001）。見表1，2。

2.2 腎功能指標

觀察組出現1例腎功能損害、對照組出現3例腎功能損害（血清肌酐濃度增加≥44μmol/L，并且估計腎小球濾過率下降≥25%）（

P

＞0.05）。觀察組與對照組病人治療后肌酐水平分別為（98.0±30.4）μmol/L、（98.6±38.6）μmol/L，治療前后組間、組內比較均差異無統計學意義（

P

＞0.05）。

2.3 再住院率

觀察組4月內再住院率8.9%（5/56）低于對照組26.3%（15/57）（

χ

=5.86，

P

=0.030）。

2.4 安全性評價

兩組均未出現癥狀性低血壓、咳嗽、血管性水腫及高鉀血癥等。兩組均出現1例心血管死亡，差異無統計學意義（

χ

=0.49，

P

=0.500）。

表1 兩組急性失代償性心力衰竭病人治療前后左室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）指標比較/±s

表2 兩組急性失代償性心力衰竭病人治療前后N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min步行試驗指標比較

3 討論

心力衰竭治療目標是改善病人臨床癥狀和運動耐量，預防或逆轉心臟重構，降低再住院率及病死率。沙庫巴曲纈沙坦是由纈沙坦和沙庫巴曲以1∶1的比例構成的復合物，沙庫巴曲是一種前體藥物，進入體內后在肝臟酶的作用下抑制腦啡肽酶，提高利鈉肽濃度，促進利尿和擴張血管，但同時增加血管緊張素Ⅱ濃度，而纈沙坦能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，改善心肌重塑，因此兩種藥物協同作用更加有利于治療心力衰竭。

PIONEER-HF研究納入美國881例因急性失代償性心力衰竭住院病人，經過常規抗心衰治療且血流動力學穩定后，病人被隨機分配接受沙庫巴曲纈沙坦或依那普利治療，發現在射血分數降低的急性心力衰竭病人中，沙庫巴曲纈沙坦治療組使NTproBNP降幅更大，心力衰竭病人再住院率低于依那普利治療組，且安全性差異無統計學意義。TRANSITION研究提示急性失代償性心衰住院病人血流動力學穩定后，在出院前及出院后起始服用沙庫巴曲纈沙坦，均能降低心衰病人住院率及病死率。本研究中兩組病人經治療后均能有效降低NT-proBNP水平，沙庫巴曲纈沙坦組降幅更為明顯，再住院率低于對照組；兩組間安全性差異無統計學意義，和PIONEER-HF研究類似。

PARADIGM-HF研究納入8 442例慢性心力衰竭、LVEF≤40%病人，發現沙庫巴曲纈沙坦組與依那普利組相比，因心力衰竭住院風險降低21%，心力衰竭癥狀和體力受限改善。本研究結果提示兩組病人的LVEF、6 min步行試驗距離均較治療前改善，沙庫巴曲纈沙坦組較對照組改善更為明顯，和PARADIGM-HF研究結果一致。

PROVE-HF研究及EVALUATE研究提示沙庫巴曲纈沙坦治療可改善心衰病人心臟重構指標。本研究中兩組病人治療后LVEDd均較前改善，均可改善心室重構，兩組間差異無統計學意義。本研究樣本量較少，隨訪時間較短，未對急性失代償心衰病因進行分組，今后可擴大樣本量并根據心衰的病因進行亞組分析沙庫巴曲纈沙坦的臨床治療效果。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能有效提高急性失代償期心力衰竭病人的臨床療效，改善心力衰竭癥狀和運動耐量，減少心衰病人再住院，且安全性較高，具有臨床應用前景。