糖皮質(zhì)激素替代治療對(duì)成人腺垂體功能減退癥患者糖脂代謝的影響

賈文娟，馮志美，張瑩，鄭方平，黃啟亞，楊彩嫻

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院，清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東 清遠(yuǎn) 511500

腺垂體功能減退癥是由于垂體損傷引起的多種或單一的腺垂體激素分泌不足所導(dǎo)致的一組臨床綜合征。其中繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌的缺乏，是腺垂體功能減退癥較為常見的一種，也是一種潛在威脅生命的疾病。繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥均可導(dǎo)致心血管疾病、代謝疾病和感染性疾病的發(fā)生，從而引起死亡率的上升。最近有研究表明，不恰當(dāng)?shù)募に靥娲委煟▌┝炕驎r(shí)間的不同）可能是引起上述疾病及死亡率增加的重要原因。高血壓、胰島素抵抗、體質(zhì)量增加、腹型肥胖，以及體質(zhì)量指數(shù)的增加、代謝綜合征、糖耐量異常、糖尿病、血脂障礙可能都與糖皮質(zhì)激素替代治療過量有關(guān)，如果同時(shí)合并有生長(zhǎng)激素、性腺激素等缺乏者，補(bǔ)充激素后上述表現(xiàn)尤為明顯［1-2］。我國(guó)《內(nèi)科學(xué)》（第9 版）教材關(guān)于腺垂體功能減退癥章節(jié)中，對(duì)于確診為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥后，必須盡快補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素，采用氫化可的松（皮質(zhì)醇，hydrocortisone，HC）最符合生理性，而醋酸可的松（皮質(zhì)素）需在體內(nèi)經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇才能發(fā)揮作用，對(duì)肝功能障礙者療效較差。替代劑量需要依據(jù)臨床情況而定，氫化可的松最大劑量不超過30 mg/d［3］。2016年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南關(guān)于成人垂體機(jī)能減退癥激素補(bǔ)充治療推薦：使用氫化可的松，通常每日總劑量為15～20 mg，單次或分多次給藥。清晨睡醒后用一次，劑量最大，次劑量是下午給藥（若兩次給藥）；或午餐時(shí)、下午較晚的時(shí)間第二次和第三次給藥（若三次給藥）［4］。本研究主要探討不同生理劑量糖皮質(zhì)激素替代治療對(duì)腺垂體功能減退癥患者血糖、血脂代謝等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年6 月至2018 年6 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院內(nèi)分泌科門診和住院部就診的18例成人腺垂體功能減退癥患者為研究對(duì)象。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18 歲；（2）結(jié)合病史（垂體瘤術(shù)后、產(chǎn)后大出血等）、癥狀（乏力、納差、閉經(jīng)、產(chǎn)后無(wú)乳等）、生化檢查（反復(fù)低鈉、低血壓、低血糖等、促腎上腺皮質(zhì)激素＜100 nmol/L）等，明確診斷為成人腺垂體功能減退癥；（3）合并甲狀腺功能低下，但未補(bǔ)充性激素及生長(zhǎng)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前已合并糖尿病者；（2）妊娠期婦女；（3）合并有嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤等；（4）精神障礙者；（5）同時(shí)口服其他影響血糖的藥物。

1.3 病例脫落情況

由于成人腺垂體功能減退癥患者病例數(shù)較少，收集的部分門診患者在入組前已在外院診斷且治療了半年至1 年，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，刪除了基線資料不全的病例數(shù)，對(duì)符合條件的患者進(jìn)行了隨訪及統(tǒng)計(jì)分析，故總的病例數(shù)仍較少。同時(shí)由于此病發(fā)病率不高，病例數(shù)較預(yù)期少，危象去除后很多患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診或自行購(gòu)藥，依從性差，造成了較高的失訪率。因此完成統(tǒng)計(jì)的僅18 例。

1.4 治療方法

目前國(guó)內(nèi)外“指南”［3-4］對(duì)糖皮質(zhì)激素替代治療成人腺垂體功能減退癥有不同劑量推薦，具體根據(jù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)及患者病情，在患者充分知情同意下給予氫化可的松治療。觀察組：氫化可的松劑量為20 mg/d。對(duì)照組：氫化可的松劑量為30 mg/d。兩組均長(zhǎng)期服藥，并定期隨訪。

1.5 觀察指標(biāo)

首次就診時(shí)，采集患者基本信息、身高、體質(zhì)量、生命體征、病程、用藥，以及相關(guān)指標(biāo)，如空腹血糖、血脂（膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇）、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）、血鈉、血鉀、糖化血紅蛋白等基線值，服藥后每3 個(gè)月隨訪一次，監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)。隨訪2 年，比較兩組2 年后相關(guān)指標(biāo)的變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用表示，數(shù)據(jù)對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

氫化可的松治療后2 年，觀察組空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-CH）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-CH）、血鉀與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組FBG、TG 較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CHO、LDL-CH、HDL-CH、HbA1c 較治療前無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同劑量氫化可的松治療成人腺垂體功能減退觀察指標(biāo)變化情況（）

表1 不同劑量氫化可的松治療成人腺垂體功能減退觀察指標(biāo)變化情況（）

注：兩組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

腺垂體功能減退是指垂體或下丘腦的多種病損可累及垂體的內(nèi)分泌功能，當(dāng)垂體的全部或絕大部分被毀壞后，可產(chǎn)生一系列內(nèi)分泌腺功能減退的表現(xiàn)。主要累及的腺體為性腺、甲狀腺及腎上腺皮質(zhì)，多見于成年（21～40 歲）。成人腺垂體功能減退又稱為Simmond 病，患病率為150～280 例/100 萬(wàn)，女性則更高［5］。最常見的病因?yàn)楫a(chǎn)后垂體缺血壞死（Sheehan 綜合征、席漢綜合征）及垂體腺瘤，還有顱咽管瘤術(shù)后。因垂體前葉病變所造成的各種激素分泌減少，其程度各有不同，其相對(duì)應(yīng)的靶器官功能低下的臨床表現(xiàn)則不完全平行，發(fā)病早晚不一，癥狀輕重不同。常見的臨床表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、低血壓及腹痛。一般起病較緩慢，癥狀隨著時(shí)間逐漸出現(xiàn)。由于臨床癥狀的不典型性，容易引起漏診甚至誤診，常常延誤了糖皮質(zhì)激素替代治療，7.4%的繼發(fā)性腎上腺功能低下及10.6%的原發(fā)性腎上腺功能低下的患者經(jīng)歷過至少4次或更多次的腎上腺危象。本研究病例女性患者主要為席漢綜合征。該病最早出現(xiàn)泌乳素及促性腺激素缺乏的表現(xiàn)，如產(chǎn)后無(wú)乳、閉經(jīng)、體毛、性欲減退、乳房縮小、繼發(fā)不孕等［6］，后期多數(shù)有惡心、嘔吐，經(jīng)檢查后發(fā)現(xiàn)“反復(fù)出現(xiàn)難以糾正的低鈉血癥”。由于起病癥狀不一，首診科室有腦科、心血管科、消化科、血液科等，所以對(duì)于不明原因“乏力、惡性嘔吐、意識(shí)障礙”就診患者一定要排除該病，盡早做出處理，避免垂體危象出現(xiàn)［2］。

由于本研究主要病例均為18 歲以上成人，并未進(jìn)行生長(zhǎng)激素補(bǔ)充。女性均為已婚已育，由于未出現(xiàn)明顯骨質(zhì)疏松，且在告知患者可能出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌等不良反應(yīng)后，由于傳統(tǒng)觀念的影響及地區(qū)的特點(diǎn)，女性患者均未同意補(bǔ)充雌激素，但筆者仍建議50 歲以下女性可考慮補(bǔ)充雌激素。由于低促性腺激素性腺功能減退的患者均為中青年男性，就診時(shí)在補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，均給予補(bǔ)充雄激素（如睪酮），對(duì)于有生育需求的男性，給予應(yīng)用HCG（人絨毛膜促性腺激素）治療。

皮質(zhì)醇增多與高血糖及胰島素抵抗相關(guān)，對(duì)胰腺造成不良影響［7］。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）通路在胰島素信號(hào)減少NO 合酶激活和引起內(nèi)皮損傷中發(fā)揮作用，最終增加心血管風(fēng)險(xiǎn)［8］。有文獻(xiàn)報(bào)道，成人腺垂體功能減退癥患者糖皮質(zhì)激素替代治療后，糖尿病的發(fā)生率明顯升高。據(jù)“指南”推薦，臨床常用劑量大小可能是影響糖耐量異常甚至進(jìn)展到糖尿病的主要原因［4］。糖皮質(zhì)激素引起糖耐量受損的機(jī)制是通過減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用和通過加強(qiáng)糖異生，增加了肝糖原的輸出［9］。

尋求合適的劑量對(duì)這類患者的治療有重大意義。此研究由于總體病例數(shù)較少，可能存在未能準(zhǔn)確反應(yīng)生理劑量激素替代治療的真實(shí)情況，故筆者在分析數(shù)據(jù)的同時(shí)，將既往3 年（2014—2017 年）在本院住院的44 例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，除去缺失的例數(shù)外，查閱隨訪至今的病例資料42 例，發(fā)現(xiàn)僅有5 例發(fā)生了糖代謝異常，2 例已明確為2 型糖尿病。此2 例糖尿病患者年齡均較大，1 例為大于70 歲的男性，1 例為大于50 歲的女性，故結(jié)合臨床病例分析及此次數(shù)據(jù)分析均能表明，生理替代量糖皮質(zhì)激素引起糖尿病的可能性不大［10］。

通過分析所選病例，結(jié)果僅2 例出現(xiàn)糖尿病。據(jù)《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［11］資料，我國(guó)糖尿病發(fā)病率已達(dá)到11.3%，所以目前結(jié)果表明，生理劑量糖皮質(zhì)激素替代治療長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)糖耐量的影響不大，需繼續(xù)隨訪觀察。另外，給藥時(shí)間一般是每天8 時(shí)、16 時(shí)，因?yàn)槿绻惶熘刑t給藥可引起夜晚更高的糖皮質(zhì)激素暴露，這可能影響睡眠，并且可能對(duì)代謝有更多的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，每天生理替代量20 mg 氫化可的松是安全的，對(duì)血糖、血脂影響不大，但30 mg/d 氫化可的松，可能引起空腹血糖及三酰甘油升高。同時(shí)，結(jié)合最新“指南”，建議補(bǔ)充20 mg/d 氫化可的松，對(duì)成人腺垂體功能減退癥患者的糖皮質(zhì)激素是安全的［4］，當(dāng)然臨床醫(yī)生也要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及電解質(zhì)、血壓等結(jié)果，采取個(gè)性化原則進(jìn)行調(diào)整及給藥。

綜上所述，對(duì)于腺垂體功能減退癥患者給予補(bǔ)充生理替代劑量糖皮質(zhì)激素是相對(duì)安全的，也是必要的，但仍需監(jiān)測(cè)血糖、血脂變化情況。同時(shí)，建議根據(jù)臨床癥狀不同，采取個(gè)體化的原則。