氟伐他汀降低腎移植和經皮冠狀動脈介入治療患者的主要不良心臟事件風險的研究進展

白偉成，趙君

1.應城市人民醫院藥事管理科，湖北 應城 432400；2.湖北省孝感市中心醫院住院藥房、武漢科技大學附屬醫院，湖北 孝感 432000

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是指經心導管技術疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈管腔，從而改善心肌的血流灌注的治療方法［1-5］。然而，PCI 術后主要不良心臟事件（major adverse cardiac events,MACE）的發生率很高［6］。另一方面，與一般人群相比，腎移植患者的死亡率較高，這主要是由于腎移植術后患者出現MACE 的風險有所增加［7-10］。氟伐他汀是第一個全化學合成的降膽固醇藥物，為羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑［11-14］。以下將簡述氟伐他汀降低腎移植和經皮冠狀動脈介入治療患者的MACE 發生率的相關研究。

1 氟伐他汀對接受經皮冠狀動脈介入治療患者的干預

1.1 氟伐他汀降低主要不良心臟事件的療效

PCI 對缺血性癥狀有非常理想的短期改善療效，但只有五分之三的5 歲組PCI 患者和三分之一的10 歲組患者沒有發生MACE［6］。Serruys 等［15］為確定氟伐他汀治療是否可降低接受PCI 治療患者的MACE，在歐洲、加拿大和巴西的77 個轉診中心進行了一項名為LIPS 的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。其中，MACE 被定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死以及重新干預程序（如冠狀動脈旁路移植術、重復性PCI 等）。研究者在1996 年4 月至1998年10 月共招募了1 677 名患者（年齡在18～80 歲），成功完成首次PCI 后，具有穩定或不穩定的心絞痛或無癥狀性缺血，其基線總膽固醇水平在135～270 mg/dL（3.5～7.0 mmol/L），其空腹甘油三酯水平低于400 mg/dL（4.5 mmol/L）。患者在出院時被隨機分配接受氟伐他汀80 mg/d（n=844）或分配安慰劑（n=833）治療，隨訪為期3～4 年。PCI 與首次服用研究藥物之間的中位時間為2.0 d，中位隨訪時間為3.9 年。研究發現，氟伐他汀組的無MACE 生存時間明顯更長（P=0.01）。氟伐他汀組844 例患者中的181 人（21.4%），安慰劑組833 例患者中222 人（26.7%）至少發生過1 次MACE（RR0.78；95%CI0.64～0.95；P=0.01）。該結果與基線總膽固醇水平無關［高于（RR0.76；95%CI0.56～1.04 ）vs低于（RR0.77；95%CI0.57～1.02）］。在亞組分析中，接受氟伐他汀治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，其糖尿病患者（n=202，RR0.53；95%CI0.29～0.97；P=0.04）和患有多類血管性疾病的患者（n=614；RR0.66；95%CI0.48～0.91；P=0.01）的MACE 風險有所降低。氟伐他汀組中沒有出現肌酸磷酸激酶升高10 倍或以上的病例，也沒有橫紋肌溶解的病例。

其后，在Arampatzis 等［16］對LIPS 試驗進行的后續分析中，接受PCI 治療患者中的糖尿病亞組被進一步分析。其中，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者共計202 例（氟伐他汀120 例，安慰劑82 例），無T2DM 患者共計1 475 例（氟伐他汀724 例，安慰劑751 例）。結果發現，T2DM 的存在使服用安慰劑的患者發生MACE 的風險增加了近2 倍（RR1.78，95%CI1.20～2.64，P=0.004 5）。這表明T2DM 是心血管并發癥的持續性臨床預測指標。相反，在使用氟伐他汀治療的T2DM 患者中，發生MACE 的風險與非T2DM 患者的風險沒有顯著性差異。氟伐他汀使接受PCI 治療患者中的T2DM患者亞組的MACE 風險降低了51%（P=0.008 8），這表明氟伐他汀可以降低T2DM 患者長期不良并發癥的發生率。

1.2 氟伐他汀降低嚴重的不良心臟事件的成本/效益比評估

Scuffham 等［17］從英國國家醫療服務體系（national health service，NHS）的角度，評估了氟伐他汀（相對于非他汀類藥物）的成本和效益，以便為在第一次PCI 治療成功后預防重大MACE 的發生提供參考信息。

研究者對LIPS 試驗的數據進行了成本-效果分析。該試驗中的患者包括了中度高膽固醇血癥并成功地進行了第一次PCI 治療的患者亞組。干預組給予氟伐他汀40 mg，2 次/d，加膳食咨詢，療程4 年，對照組僅給予膳食咨詢支持。研究者應用馬爾可夫（Markov）模型估算每質量調整壽命年（qualityadjusted life years，QALY）在10 年期間的增量成本，成本數據來自NHS（2002 年）。研究者還采用蒙特卡羅模擬（monte carlo simulations）和多元分析（multivariate analysis）來評估不確定度。

研究結果顯示，氟伐他汀治療平均每名患者需額外花費300 英鎊，與對照組相比，每名患者在10 年內額外增加了0.092（SD0.06）個QALY。氟伐他汀相較于對照組每QALY 增加的增量成本為3 207 英鎊（SD 5 497 英鎊）。在15.9%的模擬實驗中，氟伐他汀占主導地位，其結果較好，成本較低。本研究中，成本效益的主要決定因素是：（1）氟伐他汀在減少急性心肌梗死、隨后的PCI治療、冠狀動脈旁路移植術和心源性死亡方面的有效性；（2）與隨后的PCI 狀態相關的效用權重；（3）氟伐他汀的成本；（4）評估的時間范圍。上述結果表明，氟伐他汀是唯一一種能有效預防PCI 治療后患者冠狀動脈不良反應的他汀類藥物，而其他他汀類藥物尚缺乏這方面的證據。馬爾可夫模型及其基本假設和數據表明，對于減少PCI 治療后患者的重大MACE 風險而言，氟伐他汀是一種可行的、成本/效益較高的藥物（相對于非他汀類藥物）。

2 氟伐他汀對腎移植患者心血管并發癥的影響

雖然他汀類藥物被證明降低了普通人群的心血管事件風險，但其在腎移植患者中的有效性和安全性尚未確定，而研究表明腎移植患者罹患心血管疾病的風險有所增加。Holdaas 等［18］為考察氟伐他汀對腎移植患者心血管健康的影響，對2 102 名總膽固醇4.0～9.0 mmol/L 的腎移植患者進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，研究者隨機分配患者服用氟伐他汀（n=1 050）或安慰劑（n=1 052），隨訪時間為5～6 年。試驗主要終點是MACE 的發生，定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死或冠狀動脈介入治療。試驗次要終點為個別心臟事件、合并心源性死亡、腦血管事件、非心血管死亡、全因死亡和移植體血肌酐丟失或加倍等。

經過平均5.1 年的隨訪后，氟伐他汀使低密度脂蛋白膽固醇濃度降低了32%。雖然氟伐他汀組主要試驗終點MACE 的風險未呈現顯著降低的結果（RR0.83，95%CI0.64～1.06，P=0.139），冠狀動脈介入治療和其他次要終點在各組間差異無統計學意義，但氟伐他汀組心源性死亡或非致死性心肌梗死［70vs104，0.65（0.48～0.88），P=0.005］低于安慰劑組。研究結果表明，雖然氟伐他汀一般不會降低腎移植患者后續冠狀動脈介入治療的比率或死亡率，但氟伐他汀組的心源性死亡和非致命性心肌梗死風險有所降低。氟伐他汀的總體療效與其他類型患者中的他汀類藥物的療效相似。

Hwang 等［19］應用Meta 分析方法考察了他汀類藥物對腎移植患者的影響。研究者首先搜索截至2018 年6 月15 日之前發表相關研究的數據庫：Cochrane Central Register、Ovid MEDLINE、Embase和PubMed。最終有5 項臨床試驗被納入分析程序，共計3 725 名患者。其后，研究者使用隨機效應模型進行了系統回顧和多元分析以比較氟伐他汀組與安慰劑組患者的臨床結局。

Meta 分析結果表明，氟伐他汀組與對照組在腎小球濾過率、移植失敗率、他克莫司水平、抗體介導的排斥反應、T 細胞介導的排斥反應、蛋白尿、真菌感染（念珠菌）和患者存活率等指標上差異無統計學意義。然而，對照組主要心血管不良事件的發生率是氟伐他汀組的1.547 倍（P=0.001），試驗結果證明氟伐他汀的使用與降低腎移植患者的MACE 發生率有關。

3 他汀類藥物在心血管疾病一級預防中的意義

Yebyo 等［20］為評估他汀類藥物在心血管疾病一級預防中的有效性和安全性，對94 283 名參與者的隨機試驗進行系統評價和Meta 分析。他汀類藥物在如下指標上顯示出統計學意義上的風險降低：非致命性心肌梗死（RR0.62,95%CI0.53～0.72），原發性心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）死亡率（RR0.80，0.71～0.91），全因死亡率（RR0.89，0.85～0.93），非致命性中風（RR0.83，0.75～0.92），不穩定型心絞痛（RR0.75，0.63～0.91）和主要心血管事件（RR0.74，0.67～0.81）。研究表明，所有他汀類藥物均具有統計學意義上顯著降低原發性CVD 風險和全因死亡率的作用。

4 總結與展望

綜上所述，氟伐他汀使接受PCI 治療患者中的T2DM 患者亞組的MACE 風險降低了51%（P=0.008 8）。而對于腎移植患者而言，對照組主要心血管不良事件的發生率是氟伐他汀組的1.547倍（P=0.001），試驗結果證明氟伐他汀的使用與降低腎移植患者和接受PCI 治療患者（尤其糖尿病患者）的MACE 發生率有關。氟伐他汀對其他疾病是否同樣具有降低MACE 風險的療效，有待更多臨床試驗進行考察。