2,2-雙(4-氯-2-氟芐基)丙二酸二乙酯的晶體結(jié)構(gòu)和密度泛函理論研究

任 倩，劉 葉，高 婷，周志旭，趙春深，柴慧芳

(1.貴州大學藥學院，貴陽 550025；2.貴州省合成藥物工程實驗室，貴陽 550025；3.貴州中醫(yī)藥大學藥學院，貴陽 550025)

0 引 言

丙二酸二乙酯是一個重要的醫(yī)藥和有機合成中間體[1-3]，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域。例如在鎮(zhèn)靜安眠藥苯巴比妥的合成中[4-5]，將丙二酸二乙酯與鹵代苯反應(yīng)能得到苯基丙二酸二乙酯，后者則是合成苯巴比妥的一個重要中間體。丙二酸二乙酯經(jīng)亞硝酸化、還原和乙酰基化之后生成氨基丙二酸二乙酯，則是合成氨基酸的重要的一步。其次,標題化合物與硫脲類化合物反應(yīng)生成的嘧啶類化合物，可用于制備殺蟲劑和磺酰脲類除草劑[6]，如芐嘧磺隆[7]、吡嘧磺隆、煙嘧磺隆[8]等。此外，標題化合物與水合肼反應(yīng)可生成吡唑類化合物，為研究吡唑類衍生物的發(fā)展打下了基礎(chǔ)[9]。

查閱文獻[10-11]發(fā)現(xiàn)，標題化合物的合成路線和晶體研究未見文獻報道。類似化合物以溴芐和丙二酸二乙酯為原料，得到2,2-雙芐基丙二酸二乙酯。本文以4-氯-2-氟甲基苯為原料，通過溴代和縮合兩步反應(yīng)合成了2,2-雙(4-氯-2-氟芐基)丙二酸二乙酯(1)，如圖1所示。經(jīng)紅外光譜、X-射線單晶衍射手段對化合物進行表征，并在B3LYP/6-311G(d,p)模式[12-13]下使用密度泛函理論(DFT)計算此化合物的最優(yōu)構(gòu)象。然后，對標題化合物進行構(gòu)象分析，并將X-射線單晶衍射的結(jié)構(gòu)與用DFT優(yōu)化的結(jié)構(gòu)進行比較，揭示化合物的一些理化性質(zhì)。

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

DB30型電子天平(上海臺衡儀器儀表有限公司)；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器；ZF-7型三用紫外分析儀(鞏義市予華儀器有限責任公司)；N1200型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(東京理化器械株式會社)；T-4型熔點儀(北京泰克儀器有限公司)；Advance DMX 400 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標，德國Bruker公司)；Agilent 1100 LC/MS型質(zhì)譜儀(美國Agilent公司)。

所用試劑均為化學純或分析純，并按照要求進行純化處理。

1.2 化合物的合成

1.2.1 1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯的合成(2)

在500 mL的單口瓶中，將4-氯-2-氟甲基苯(20.0 g，138.3 mmol)和偶氮二異丁腈(AIBN)(0.68 g，4.1 mmol)溶解在乙腈(150 mL)中。在攪拌下將N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(36.93 g，207.5 mmol)加入到混合物中。將反應(yīng)緩慢加熱至80 ℃回流24 h(薄層色譜法(TLC)檢測)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入200 mL清水中，用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取,合并有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物2(13.1 g，收率42.4%)，為無色油狀液體。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t,J=8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (dd,J=14.0, 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 4.62 (s, 2H, -CH2-)。

1.2.2 2, 2-雙(4-氯-2-氟芐基)丙二酸二乙酯的合成(1)

將化合物2(10.0 g，44.7 mmol)、丙二酸二乙酯(1.8 g，11.2 mmol)和干燥的四氫呋喃(80 mL)加入到250 mL單口瓶中。在氮氣流下緩慢加入氫化鈉(1.4 g，58.3 mmol)，室溫反應(yīng)24 h(TLC檢測)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入50 mL清水中，用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到黃色液體。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法(PE作為洗脫劑)純化，得到化合物1(5.2 g，收率51.2%)，為白色粉末。FT-IR(KBr, ν/cm-1)紅外光譜的波數(shù): 3 453.4(Ar-H), 2 985.7(-CH3), 1 724.1(C=O), 1 612.2(C=C), 1 579.4(Ar-H), 1 489.3(-CH2-), 1 273.3(C-F), 1 205.3(C-CL), 1 123.3(C-O), 887.1(C=C), 592.5(C=C)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20(t,J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.09-6.97(m, 4H, Ar-H), 4.10(q,J= 7.1 Hz, 4H, -OCH2-), 3.23(s, 4H, -CH2-), 1.14(t,J=7.1 Hz, 6H,-CH3)。13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 170.18(C=O), 162.65(C=O), 160.17(Ar-C), 133.73(Ar-C), 133.63(Ar-C), 133.19(Ar-C), 133.14(Ar-C), 124.28(Ar-C), 124.25(Ar-C), 122.15(Ar-C), 122.00(Ar-C), 115.99(Ar-C), 115.72(Ar-C), 77.35(C-O), 77.04(C-O), 76.72(-C-), 61.62(-CH2-), 58.80(-CH2-), 32.66(-CH3), 13.75(-CH3)。MS (ESI):m/z=467.07[M+Na]+。

化合物1的合成路線如圖1所示。

1.3 X-射線晶體結(jié)構(gòu)測定

稱取10 mg標題化合物溶解于乙醇中制得飽和溶液，將所得溶液靜置于空氣中，待溶劑完全揮發(fā)后得到無色透明塊狀晶體。選取尺寸 0.22 mm×0.20 mm×0.18 mm的無色透明晶體，在Bruker APEX II X射線衍射儀上，經(jīng)石墨單色化的Mo-Kα輻射光源(λ=0.071 073 nm)，在296 K的溫度下，以φ-ω的掃描方式收集衍射數(shù)據(jù)。利用全矩陣最小二乘法對所收集數(shù)據(jù)進行修正后，再用SHELXL-97程序精修，最后運用SHELXS-97程序[14]直接解出晶體結(jié)構(gòu)。最終的精修結(jié)果收斂于可靠性因子R=0.047 7和加權(quán)可靠性因子Rw=0.138 7(權(quán)重w=1/[σ2(Fo2)+(0.061 3P)2+0.587 9P]，其中Fo為表觀結(jié)構(gòu)因子，F(xiàn)c為理論結(jié)構(gòu)因子，σ2為理想值的偏差平方值，P=(Fo2+2Fc2)/3),擬合優(yōu)度GOF=1.033,最大殘余峰(Δρ)max=312和最小殘余峰(Δρ)min=-365 e/nm3。化合物1的晶體數(shù)據(jù)如表1所示。CCDC: 1487108

圖1 化合物1的合成路線Fig.1 Synthetic route of compound 1

表1 化合物1的晶體數(shù)據(jù)Table 1 Crystallographic data and structure determination details of compound 1

1.4 DFT計算

利用Gaussian 09軟件包[15]在B3LYP/6-311G(d,p)模式下進行DFT計算。用GuassView 5.0程序[16]提取幾何，電子和能量參數(shù)解出晶體的最優(yōu)構(gòu)象。

2 結(jié)果與討論

2.1 晶體分析

化合物1的X-射線衍射分析表明，化合物1的晶體屬于單斜晶系，P21/n空間群[晶胞尺寸：a=1.563 9(10) nm，b=0.778 6(4) nm，c=1.838 2(10) nm]。化合物1的晶體結(jié)構(gòu)與 DFT優(yōu)化的結(jié)構(gòu)如圖2所示。

圖2 化合物1的晶體和DFT優(yōu)化結(jié)構(gòu)圖Fig.2 Crystal and DFT-optimized structures of compound 1

晶體結(jié)構(gòu)的所有鍵長、鍵角和扭轉(zhuǎn)角均在正常范圍內(nèi)，如表2所示。氫鍵在晶體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性中起重要作用。由晶體結(jié)構(gòu)解析可知化合物1的分子中有三個氫鍵，分別是C(2)-H(2)…O(3)(0.247 5 nm)，C(20)-H(20)…O(1)(0.263 3 nm)和C(21)-H(21)…O(1)(0.270 6 nm)。苯環(huán)C(1)-C(2)-C(3)-C(4)-C(5)-C(6)和苯環(huán)C(16)-C(17)-C(18)-C(19)-C(20)-C(21)之間的角度為86.5°，表明兩個苯環(huán)的位置幾乎垂直，這有利于分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。其次，晶體堆積中的C(16)-C(17)-C(18)-C(19)-C(20)-C(21)這個苯環(huán)會與自身形成面對面π-π堆積作用，使得苯環(huán)的側(cè)鏈得以穩(wěn)定，面與面的距離為0.387 6 nm。由于兩個苯環(huán)之間的π-π堆積作用，形成了化合物1晶體結(jié)構(gòu)的三維框架，如圖3所示。

圖3 化合物1的晶體結(jié)構(gòu)堆疊圖(a)和氫鍵圖(b)Fig.3 Crystal structure stacking diagram (a) and hydrogen bonding diagram (b) of compound 1

2.2 構(gòu)象確定

分子的構(gòu)象嚴重影響其物理和化學性質(zhì)。因此，構(gòu)象分析在解析結(jié)構(gòu)中起關(guān)鍵作用。通過Spartan 08程序[17]對化合物1進行初始構(gòu)象分析。然后，使用Gaussian 09軟件包在B3LYP/6-311G**模式下對所有可能的構(gòu)象異構(gòu)體進行幾何優(yōu)化和頻率計算，得到八個構(gòu)象異構(gòu)體如圖4所示。這八個構(gòu)象異構(gòu)體之間的區(qū)別主要是以C(15)-C(16)為旋轉(zhuǎn)軸，導(dǎo)致整個結(jié)構(gòu)旋轉(zhuǎn)。計算得到化合物1具有四個相對穩(wěn)定的構(gòu)象異構(gòu)體1-1(27.35%)，1-2(27.35%)，1-3(13.51%)，1-4(13.51%)和四個相對不穩(wěn)定的異構(gòu)體1-5(6.07%)，1-6(6.07%)，1-7(3.07%)，1-8(3.07%)。將化合物1的X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)與DFT優(yōu)化的結(jié)構(gòu)進行比較,發(fā)現(xiàn)兩者的晶體構(gòu)象基本一致，如圖2所示。表2中列出了晶體1和構(gòu)象體1-2的鍵長、鍵角和扭轉(zhuǎn)角值。結(jié)果顯示，通過DFT計算出來的構(gòu)象體1-2的大多數(shù)幾何參數(shù)值都與化合物1的X-射線衍射數(shù)據(jù)接近。對于選定的扭轉(zhuǎn)角C(7)-C(8)-C(15)-C(16)，C(8)-C(9)-C(15)-C(16)和C(8)-C(12)-C(15)-C(16)，晶體結(jié)構(gòu)1的值為-61.6°，177.9°和59.4°，構(gòu)象體1-2的值為-53.59°，173.34°，67.45°，也是基本一致的。

2.3 分子的靜電勢

靜電勢在分析分子間的相互作用力、分子間的反應(yīng)部位以及分子識別方面都起著重要的作用。為了更好地理解標題化合物1分子間的相互作用，使用B3LYP/6311G(2 d，p)方法研究了構(gòu)象體1-2的分子靜電勢(與晶體結(jié)構(gòu)相同)。在靜電勢圖中，分子表面不同靜電勢用不同的顏色表示，靜電勢值按紅色<橙色<黃色<綠色<藍色的順序增加。如圖5所示，電負性主要集中在對稱酯基團的O(1)、O(2)、O(3)和O(4)原子上，容易發(fā)生親核取代反應(yīng)，而電勢則主要集中在側(cè)面苯環(huán)的Cl(1)，Cl(2)原子上。此外，C(15)受到兩個相互對稱的酯基和2-氟-4-氯苯基的影響，電負性明顯增加。

表2 化合物1和構(gòu)象體1-2的鍵長、鍵角和扭轉(zhuǎn)角Table 2 Bond distances, bond angles and torsion angles of compound 1 and conformer 1-2

圖4 化合物1相對穩(wěn)定和相對不穩(wěn)定的構(gòu)象異構(gòu)體Fig.4 Relatively stable and relatively unstable conformers of compound 1

2.4 前沿分子軌道

最高占有分子軌道(HOMO)和最低占有分子軌道(LUMO)是參與分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移的主要分子軌道。HOMO和LUMO之間的軌道能隙值的大小反映電子從占據(jù)軌道向空軌道躍遷的能力，在一定程度上代表分子參與化學反應(yīng)能力的強弱。為了研究構(gòu)象體1-2的化學穩(wěn)定性(與晶體結(jié)構(gòu)相同)，使用B3LYP/6-311G(2d，p)方法計算了最高占有分子軌道(EHOMO)，最低占有分子軌道(ELUMO)的能量及其軌道能隙(△E)。圖6是構(gòu)象體1-2的前沿分子軌道圖，分別用紅色和綠色表示的正負區(qū)域。EHOMO和ELUMO的值分別為-6.858 6 eV和-1.075 4 eV，軌道能隙△E=-5.783 2 eV。對于計算得出的軌道能隙值，意味著化合物1有高激發(fā)態(tài)的激發(fā)能，電子躍遷不容易發(fā)生，具有良好的化學穩(wěn)定性和較低的動力學穩(wěn)定性。

圖5 構(gòu)象體1-2的分子靜電勢圖Fig.5 Molecular electrostatic potential diagram of conformer 1-2

圖6 構(gòu)象體1-2的HOMO和LUMO圖Fig.6 HOMO and LUMO of conformer 1-2

3 結(jié) 論

本文通過兩步取代反應(yīng)得到了一種新的化合物2,2-雙(4-氯-2-氟芐基)丙二酸二乙酯。通過IR、1H NMR、13C NMR、MS和X-射線單晶衍射實驗對其結(jié)構(gòu)進行了表征，對標題化合物分子進行晶體學研究和構(gòu)象分析。通過DFT優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)與通過X-射線衍射確定的晶體結(jié)構(gòu)一致。根據(jù)實驗和計算數(shù)據(jù)分析表明，標題化合物具有良好的化學穩(wěn)定性。