MuSK抗體陽性重癥肌無力研究進展

李斌　劉曼　宋曉文　莊偉　董曉夢　陳金波

【摘要】 重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種自身抗體介導累及神經肌肉接頭（NMJ）突觸后膜的自身免疫性疾病，具有骨骼肌易疲勞性、癥狀波動性等特點，抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽性重癥肌無力（MMG）患者占MG的5%～10%。與抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的MG相比，具有發病時間早、病情重、療效不佳、病情易進展等特點，其中急性發作和延髓肌受累是最常見、最重要的臨床特點。目前，國內外對關于MuSK抗體相關發病機制研究缺乏，其發參與的信號通路亦不明確。本文就MuSK抗體介導的MG發生發展過程進行綜述，以期對未來該病的診治及預防提供理論依據。

【關鍵詞】 重癥肌無力 肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體 抗乙酰膽堿受體 發病機制 神經-肌肉接頭

Research Progress of Myasthenia Gravis with Antibodies to MuSK/LI Bin， LIU Man， SONG Xiaowen， ZHUANG Wei， DONG Xiaomeng， CHEN Jinbo. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -180

[Abstract] Myasthenia gravis （MG） is an autoimmune disease with autoantibody mediated involvement of the postsynaptic membrane of the neuromuscular junction （NMJ）， which is characterized by skeletal muscle fatigue and symptom fluctuation， etc. The patients with myasthenia gravis （MMG） positive anti-muscle-specific receptor tyrosine kinase （MuSK） antibody account for 5%-10% of MG. Compared with the anti-acetylcholine receptor （AChR） antibody positive MG， it has the characteristics of early onset， severe disease， poor efficacy and easy progression， among which acute attack and medulla oblongata muscle involvement are the most common and important clinical characteristics. At present， there is a lack of research on the pathogenesis related to MuSK antibody at home and abroad， and the signaling pathway involved in MuSK antibody is not clear. In this paper， the occurrence and development of MuSK-mediated MG were reviewed in order to provide theoretical basis for the diagnosis， treatment and prevention of the disease in the future.

[Key words] Myasthenia gravis Muscle-specific tyrosine kinase Against acetylcholine receptor Pathogenesis Neuromuscular junctio

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.043

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種影響神經-肌肉接頭（neuromuscular junctio，NMJ）的自身免疫性疾病，以骨骼肌無力、晨輕暮重、癥狀波動為主要臨床特征，約85%的MG由乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體介導自身免疫發生的過程[1]。近年來發現抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體（muscle specific kinase antibody，MuSK-Ab）參與MG發生發展過程，其中MuSK-Ab

陽性的重癥肌無力（MuSK-myasthenia gravis，MMG）患者占全部MG的5%～8%[2]，其為神經肌肉源性蛋白受體的組成部分，參與AChR聚集和維持NMJ功能完整，在信號傳導過程起著重要作用，其抗體滴度與病情嚴重程度密切相關[1-2]。MMG通常以眼肌、延髓肌麻痹為主要臨床特征，無明顯胸腺改變，肌無力癥狀波動不典型、乙酰膽堿酯酶抑制劑療效不佳和電生理測試陰性等臨床表現，該病急性發作及短時間內迅速惡化發生肌無力危象，嚴重時發生可全身肌肉無力直至肌肉萎縮[2]。目前，國內外關于MuSK發病機制、治療等方面研究甚少，且該病極易發生肌無力危象危害生命。本文就MuSK分子結構、發病機制、流行病學、診斷治療方面進行綜述。

1 MuSK分子結構和發病機制

MuSK屬于受體酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinase，RPTKs）的一類，既是受體又是酶，同配體結合將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，其由三個部分組成：配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜疏水α螺旋區、酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）活性的細胞內結構域[3]。MuSK位于NMJ突出后膜是agrin蛋白受體一部分，也屬于跨膜蛋白一種類型，促進NMJ上AChR蛋白的聚集和信號傳遞[2-4]。當運動神經元釋放agrin激活等信號分子與MuSK細胞外結構域結合在膜上形成二聚體，激活蛋白激酶功能使尾部的酪氨酸殘基磷酸化，即形成信號復合物，磷酸化的酪氨酸成為細胞內信號蛋白結合位點，通過不同信號轉導途徑，擴大信息，激活骨骼肌細胞內一系列的生化反應，即發生信號傳遞過程[3，5]。部分研究顯示，即使AChR和突觸蛋白表達正常，如若動物模型缺乏agrin或MuSK都會發生NMJ發育異常產生嚴重的肌無力，提示MuSK在NMJ發育成熟和信號傳遞過程中發揮著重要作用[1，3-4]。有學者認為，各種原因導致突觸前膜被破壞，降低突觸后膜上MuSK的信號分子產生或信號通路部分中斷，MuSK的信號傳導通道發生障礙，進而阻斷運動神經元與骨骼肌接頭正常信號傳導過程，進而發生MG[2，6]。MuSK-Ab具有IgG4為主的免疫特性，當IgG4亞單位與MuSK IgI-2結構域結合后發揮免疫性作用，其滴度與MG疾病嚴重程度相關[5]。研究顯示：MuSK-Ab直接抑制蛋白功能干擾MuSK-LRP4復合體形成，破壞MuSK-CoIQ相互作用，進而影響AChR聚集等作用，但在人體具體機制尚不明確[2-3]。有研究者證實，運動神經元和骨骼肌纖維之間高度特化突觸的形成和維持主要是通過agrin-LRP4-MuSK-DOK7信號通路，其中MuSK起著至關重要作用，受體中酪氨酸磷酸化在調控突觸結構功能機制尚不明確[7]。少數研究表明，MMG與淋巴細胞反應過程相關，該類疾病患者中具有炎癥表型的CD4+T細胞發生頻率增加，B細胞產生白介素-10速率降低，限制人白細胞抗原（HLA）DQ5等位基因在抗原提呈中的作用[3，8-9]。在MMG患者中胸腺正常或少量胸腺濾泡增生和HLA Ⅱ型DQ5等位基因有相關性已在不同國家的人群中得到證實[3]。

2 流行病學

在MG患者中70%～80%檢測到AChR，MMG相比于AChR抗體陽性的MG十分少見，占MG的5%～8%[2]。發病年齡范圍廣泛，病情多在30歲后達到高峰[3]，MMG與AChR抗體陽性MG患者相比，在70歲以上的患者中罕見。不同國家和不同種族的人群中MMG患病率有差異，其中女性占主導地位，亞洲人群患病率低于西方，黃種人群較白種人群患病率低[10]。兩項大樣本研究證實，歐洲北部的發病率較南歐低（即表明希臘的發病率和流行率高于荷蘭），歐美人群中MMG占AChR抗體陰性MG的40%～50%[11]，南歐人群中的AChR抗體陰性MG中有70%可檢測到MuSK-Ab陽性[2];日本、韓國MMG約占AChR抗體陰性MG的27%[12];我國MMG患病率較低，MuSK-Ab陽性率明顯低于歐美人群檢出率，中國臺灣流行病學顯示約3.8% AChR抗體陰性MG為MMG[12-13]。近期一研究表示：MMG占MG患者的2.6%，其中80%為女性，以40歲左右女性多見，發病年齡早于或晚于AChR抗體陽性MG，南方地區湖北省的數據為2.3%，中國北方地區MMG患病率明顯高于南方[14]。已證實了MMG具有HLA Ⅱ型DR14、DR16和DQ5等位基因的遺傳易感性[3]。

3 臨床表現

MMG通常急性發作，可在幾周內迅速惡化。總結分析MMG患者可分為四種類型，第一類型為眼肌無力，以上瞼下垂和復視為主要癥狀，部分眼部癥狀（如對稱斜視、垂直凝視、迅速轉移復視等）在疾病的早期可被觀察到，單純眼肌無力癥狀多在發病2～3周內出現，但是眼肌無力癥狀波動性不顯著。眼外肌病初受累的比例約96%，最常見為間歇性復視，且所有患者均進展為全身型[15]。有研究證實，眼外肌起病中66.7%的患者3個月內進展累及其他肌群，MMG早期進展為全身型風險[16];第二類型為快速進展型延髓肌無力，約80%的MMG患者累及延髓肌出現構音障礙、拒絕無力、吞咽困難和飲水嗆咳等癥狀，眼肌也可受累但癥狀較輕，該類患者通常病情迅速惡化可導致呼吸肌無力、身肌肉無力直至肌肉萎縮，MMG發生肌無力危險風險很高[1，2，17];第三類型頸肩肌、延髓肌、呼吸肌等無力，但不累及眼肌，或者發生遲發性眼肌無力，四肢無力受累少見，軸性肌無力如頸伸肌明顯受累肌頸部屈曲肌肉可輕微受累而表現為頸部下垂癥狀;第四類型出現四肢無力癥狀[1，2，4，12，18]。隨著病情及病程發展，面部肌肉和舌肌發生萎縮為MMG特征性臨床表現，少數病例中可出現肩胛帶肌、肢體和椎骨旁肌的肌肉萎縮，嚴重可導致脊柱側彎[2，4]。肌電圖檢查可發現肌束顫動主要存在四肢或面部肌肉，肌肉活檢可見肌肉萎縮和脂肪細胞替代增生等，這與AChR-Ab抗體陽性MG患者顯著不同。部分臨床和影像學研究試驗均證實，長時間糖皮質激素治療方案可改善面肌和延髓肌萎縮癥狀，但AChR-Ab抗體陽性MG患者效果不顯著[2]，MuSK-Ab的滴度與MG病情嚴重密切相關，對激素治療效果好或/和血漿置換的患者，MuSK-Ab滴度明顯下降[1]。絕大多數MMG患者胸腺正常或少量胸腺濾泡增生改變，關于該病的胸腺切除術治療案例少且無相關指南，且切除胸腺術后肌無力癥狀改善不明顯和免疫抑制未見改善，提示可能對患者不利，但AChR-Ab抗體陽性MG患者胸腺切除術后臨床結果或免疫抑制有限改善[2，19]。

4 診斷與治療

MMG患者缺乏癥狀波動性，不典型的肌萎縮、吞咽困難、構音障礙和頸伸肌無力等的臨床表現容易被誤診為肌萎縮側索硬化癥、眼咽肌營養不良和線粒體肌病等延髓相關疾病[1-2]。診斷方法包括MuSK-Ab試驗、新斯的明試驗或龍騰喜試驗、重復性神經刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）、單纖維肌電圖（single-fiber electromyography，SFEMG）和肌電圖等神經電生理檢查[2]。MuSK-Ab的檢測通常是AChR-Ab陰性患者或AChR-Ab陽性但對治療沒有反應的患者，如若MuSK-Ab陽性結果，臨床證據支持MuSK-MG的診斷[1-3，12]。近年來有研究者指出，放射免疫試驗陰性的MG通過基于MuSK細胞測定IgG特異性抗體提高檢測水平[20]。40%～75%的MMG患者新斯的明試驗或龍騰喜試驗陽性，該類試驗對AChR抗體陽性MG的診斷具有97%～100%的敏感性[21]。與AChR抗體陽性MG相比，在MMG的患者肢體遠端肌肉上檢查RNS敏感性較低，但檢測近端肌肉，尤其是面部肌肉，診斷敏感性可達到75%～85%[21]。研究顯示，MMG患者中RNS可出現類似于肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）高頻和低頻電位表現，推測可能因MMG患者潛在的突觸前功能障礙有關[2，21-22]。肌電圖監測三角肌、額肌和眼輪匝肌等最常見和最先累及的肌肉可見非特異性肌病改變，未受累的肌肉可見肌束顫動，通常神經電生理測試結果為陰性[2-3]。總之，MMG診斷具有挑戰性，MuSK-Ab檢測有助于診斷臨床表現不典型的MG，醫務人員應進行系統精準診斷進而給予個體化治療。在MMG患者中乙酰膽堿酯酶抑制劑對癥治療效果不佳，往往仍依賴長期免疫抑制治療。傳統的免疫抑制劑（硫唑嘌呤、霉酚酸鹽、他克莫司、甲氨蝶呤和環孢素等）在臨床中治療MMG難以確保癥狀的長期和完全控制作用，10%～15%的MMG患者為難治性或在免疫抑制劑減量后復發[2，21]。目前，3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine，3，4-DAP）、麻黃堿和沙丁胺醇在MMG患者證實有輕-中度療效，在這些患者中，沒有關于癥狀治療對預防肌肉萎縮的可能效果的數據，需要進一步的研究來確定3，4-DAP和沙丁胺醇在本病的對癥治療中的有效性和安全性[23-24];利妥昔單抗（Rituximab，RTX）一種嵌合抗CD20單克隆抗體，與未接受RTX治療的患者相比，在給予RTX治療后MMG癥狀存在顯著持續改善，且體液循環中B調節細胞和MuSK-Ab滴度降低，猜測可能與RTX的應答時間延長與產生IgG4的短壽漿細胞的減少有關[25-26]，最新研究顯示，當CD27陽性的記憶B細胞在0.05%以上的外周血單核細胞中重新聚集時RTX應重復使用，平均使用時間為7.5個月，且與疾病復發密切相關，在給予RTX治療前，必須嚴格篩查感染指標是否正常，并給予積極的輔助治療，特別是對長期免疫抑制的患者[3，27];高劑量環磷酰胺對MMG和復發性MG患者有效，靜脈注射免疫球蛋白療效較其他類型MG療效欠佳;人源化單克隆抗體可阻斷補體激活途徑對AChR抗體陽性MG發生治療作用，但對MMG體內IgG4抗體不參與激活補體作用[3]。與其他由IgG4抗體介導的疾病相似，MMG患者對高劑量類固醇、血漿交換和RTX反應效果較好，仍需大樣本臨床研究進行明確[2，27]。但在臨床上仍沒有確切證據表明有一種藥物或治療方案能精準治療和防治MMG復發，故在治療中臨床醫生應實施個體化治療。

綜上，MMG是一種獨特且通常較為嚴重的MG亞型，急性發作和典型延髓肌麻痹癥狀在短時間內迅速發展，其臨床表現不典型和診斷手段缺乏精準性，國內外關于MMG的發病機制及治療方面做了大量研究，但某些方面仍存在爭議和探討更有效的治療措施，還需大量研究進一步深入探究，進而提高MMG診斷率、治療水平和降低致殘率。

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（收稿日期：2021-03-02） （本文編輯：程旭然）