拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉對初診癲癇的臨床療效評價

孟慶林 苗愛亮 李俊 張慧敏

【摘要】 目的：探討拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療初診癲癇的臨床效果。方法：選取本院2016年

3月-2020年12月初診癲癇患者60例，采用隨機數字表法分為對照組（n=30）和觀察組（n=30）。對照組給予丙戊酸鈉治療，觀察組給予拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療。兩組均持續治療6個月，觀察兩組臨床治療效果、治療前后細胞因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-Iβ（interleukin-Iβ，IL-Iβ）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平及不良反應的發生情況。結果：觀察組治療總有效率為96.67%，高于對照組的73.33%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組間血清TNF-α、IL-Iβ及IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均低于治療前，且觀察組各細胞因子水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組治療期間的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療初診癲癇臨床效果確切，安全性較好，在臨床治療中值得借鑒。

【關鍵詞】 癲癇 拉莫三嗪 丙戊酸鈉 細胞因子

Clinical Efficacy of Lamotrigine Combined with Sodium Valproate in the Treatment of Newly Diagnosed Epilepsy/MENG Qinglin， MIAO Ailiang， LI Jun， ZHANG Huimin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 089-093

[Abstract] Objective： To evaluate the clinical efficacy of Lamotrigine combined with Sodium Valproate in the treatment of newly diagnosed epilepsy. Method： A total of 60 newly diagnosed epilepsy patients in our hospital from March 2016 to December 2020 were selected and randomly divided into control group （n=30） and observation group （n=30）. The control group was treated with Sodium Valproate， and the observation group was treated with Lamotrigine combined with Sodium Valproate. Both groups were treated continuously for 6 months. Clinical efficacy， cytokine levels [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-Iβ （IL-Iβ）， interleukin-6 （IL-6）] and adverse reactions of the two groups were observed. Result： The total effective rate of the observation group was 96.67%， which was higher than 73.33% of the control group， the difference between two groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of TNF-α， IL-Iβ and IL-6 between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum TNF-α， IL-Iβ and IL-6 in two groups were lower than those before treatment， and the levels of cytokines in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions during treatment between two groups （P>0.05）. Conclusion： Lamotrigine combined with Sodium Valproate is effective and safe in the treatment of newly diagnosed epilepsy. It is worthy of reference in clinical treatment.

[Key words] Epilepsy Lamotrigine Sodium Valproate Cytokine

First-author’s address： Suqian First People’s Hospital， Suqian 223800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.021

癲癇是神經系統常見疾病之一，流行病學顯示，我國癲癇患病率約為5‰，年發病率為（50～70）/

10萬，目前我國有900萬以上的癲癇患者，每年新發患者（65～70）萬[1-3]。癲癇發病機制復雜，臨床發作有突發性、反復性等特點，能夠遷延數年甚至終生，對患者的生活和健康產生嚴重影響。有研究認為，對初次診斷的癲癇患者首選單藥治療[4-5];也有學者認為，新診斷的癲癇患者可以聯合治療，提出合理且適量的不同作用機制的聯合用藥可能產生更為顯著的臨床療效，在不增加不良反應的同時提高療效[6-7]。本研究以初診癲癇患者為研究對象，探討拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療初診癲癇的臨床效果，為初診癲癇聯合用藥的有效性和安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月-2020年12月于宿遷市第一人民醫院接受治療的60例初診癲癇患者作為研究對象。（1）納入標準：①經臨床癥狀、腦電圖、頭顱CT等初次確診癲癇;②既往無抗癲癇藥物使用情況;③無腦腫瘤、腦血管畸形及神經變性疾病等;④血常規、肝腎功能電解質及血糖無異常。（2）排除標準：①假性發作;②合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能障礙及各種原因導致的肝功能異常、凝血功能異常等全身性疾病，合并顱內活動病變，惡性腫瘤;③酒精依賴或藥物濫用;④妊娠期或哺乳期患者;⑤治療依從性較差、不能夠合作者;⑥對研究所用藥物過敏或有其他不良反應的患者?；颊吣挲g18～55歲;男35例，女25例。采用隨機數字表法分為對照組（n=30）和觀察組（n=30）。本研究經醫院倫理委員會審核批準，且患者均知情同意。

1.2 方法 對照組給予口服丙戊酸鈉治療，指導患者服用丙戊酸鈉[生產廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030537，規格：0.25 g]，起始劑量為5～10 mg/kg、2次/d，治療1周后，根據發作頻次、程度等癥狀緩解情況逐漸加量至15～20 mg/kg、2次/d，后期劑量可根據患者具體情況適當調整;但每次劑量不超過400 mg、以避免藥物濃度過高。觀察組給予口服拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療，丙戊酸鈉用法用量同對照組，按照常規治療指導患者口服拉莫三嗪片（生產廠家：波蘭GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.，批準文號：注冊證號H20160513，規格：50 mg），初始劑量為25 mg/次，1次/d，連續用藥2周;若無明顯不良反應、劑量可增加至50 mg/次，1次/d;此后逐漸加量至100 mg/次，維持劑量100～200 mg/d、分2次給藥。兩組患者均連續治療6個月;并給予相同的生活指導、飲食控制、常規腦保護和營養神經治療，確?；颊咭幏队盟帯⒂盟幤陂g合理飲食等。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）臨床療效。①痊愈：癲癇的發作頻率幅度降低100%;②顯效：發作次數及發作持續的時間明顯減少，幅度降低≥80%;③有效：發作次數與發作持續時間幅度降低為≥50%且<80%;④無效：發作次數與持續時間減少不明顯，幅度降低<50%、甚至增加?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）血清細胞因子水平。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測兩組治療前、治療6個月后血清中TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平。試劑盒購自北京博爾邁生物技術公司，ELISA操作方法嚴格按說明書進行。（3）不良反應發生情況。記錄并分析兩組治療過程中出現的不良反應，包括皮疹、嗜睡及惡心嘔吐。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗與Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組30例，男17例，女13例;平均年齡（47.24±5.11）歲;平均病程（2.91±1.24）年;疾病類型：全身強直性陣攣發作13例，部分性發作17例。觀察組30例，男18例，女12例;平均年齡（46.27±6.15）歲;平均病程（2.61±0.72）年;疾病類型：全身強直性陣攣發作12例，部分性發作18例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為96.67%，高于對照組的73.33%，差異有統計學意義（P=0.026），見表1。

2.3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均低于治療前，且觀察組TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 治療期間觀察組的不良反應發生率（13.33%）高于對照組（6.67%），但差異無統計學意義（P=0.671），見表3。

3 討論

癲癇是神經系統常見疾病之一，其發病機制復雜，病程漫長、病情易反復，臨床治療難度較大。隨著醫學技術的不斷進步，癲癇的診斷和治療也趨于多樣化，如手術、電刺激等，但首選的治療方法仍是藥物治療[5]。藥物治療原則是根據發作分類或綜合征分類選擇合理規范的藥物[5]。治療目標是既要控制癲癇發作，又要盡可能減少抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）的不良反應，保證患者的生活質量。

大多數專家主張對新診斷的癲癇患者采用單藥治療，當單藥治療效果不佳、不能有效控制發作時再考慮聯合用藥或替換另一種抗癲癇藥[5]。也有學者認為，新診斷患者可以聯合治療，合理、適量的聯合用藥可能因為藥物代謝、作用機制不同，在不增加不良反應的同時提高治療效果[8]。在眾多的聯合方案中，新型抗癲癇藥物拉莫三嗪與經典藥物丙戊酸鈉的聯合應用是臨床上首選的方案之一[8-10]。經典抗癲癇藥物丙戊酸鈉是一種廣譜的抗癲癇藥物，可以快速達到治療劑量、及時控制癲癇發作;但長期、大劑量應用可引起代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、體重增加及致畸等不良反應[4，11]。與經典抗癲癇藥物相比較，拉莫三嗪具有患者耐受性良好、妊娠期毒副作用較小、酶誘導和酶抑制不明顯等優點[4]，但拉莫三嗪單藥治療時需要緩慢加量，癥狀發作頻繁的患者一般不易接受。丙戊酸鈉與拉莫三嗪聯合治療對各型癲癇均有效，聯合治療后不良反應無增加[12]。有研究發現，丙戊酸鈉治療無效的患者改為拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療，對癲癇發作控制明顯優于單用拉莫三嗪治療，并可以提高拉莫三嗪血藥濃度[13-14]。梅道啟等[15]研究發現，對初診癲癇患者使用小劑量丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪治療效果理想，不僅能改善癲癇患者神經認知功能和生命質量，而且不良反應較少。在本研究中，觀察組治療總有效率為96.67%，高于對照組的73.33%，差異有統計學意義（P<0.05）;治療期間觀察組不良反應發生率（13.33%）高于對照組（6.67%），但差異無統計學意義（P>0.05）。表明拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療初診癲癇患者臨床療效理想，且不增加不良反應，這與康慧聰等[7]的研究報道相符合。

炎癥細胞因子在癲癇中發揮著重要作用。TNF-α、IL-Iβ、IL-6作為癲癇過程中神經免疫系統激活的外周生物標志物，具有評估癲癇療效控制的潛在轉化能力。有研究及Meta分析發現癲癇患者血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平明顯高于正常人[16-17]。Kama?ak等[18]根據患者臨床特征、磁共振表現等進行比較，發現在難治性癲癇中高遷移率族蛋白-1（high mobility group box protein-1，HMGB-1）、Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、白細胞介素1受體1型（interleukin 1 receptor type 1，IL-1R1）、TNF-α和IL-1β等血清水平較高，目前癲癇學界認可炎癥是癲癇發生、發展的重要機制，尤其是TNF-α、IL-Iβ、IL-6等水平與癲癇嚴重程度高度相關聯，在獲得良好治療效果時，癲癇患者血清細胞因子水平也會隨著降低[12]。本研究中兩組癲癇患者治療后的血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平低于治療前，考慮與給予抗癲癇藥物治療有效相關。治療后，觀察組患者TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均明顯低于對照組（P<0.05），說明觀察組的癲癇控制能力優于對照組，提示癲癇患者血清中TNF-α、IL-Iβ、IL-6的控制水平可能預測癲癇控制的臨床療效。

綜上所述，拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉對初診癲癇患者的治療效果確切，安全性較好，在臨床治療中值得借鑒。

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（收稿日期：2021-09-22）

基金項目：江蘇省青年醫學重點人才培養項目（QNRC2016053）

①江蘇省宿遷市第一人民醫院 江蘇 宿遷 223800

②南京醫科大學附屬腦科醫院

通信作者：張慧敏