PI3K/AKt信號通路在高血壓疾病防治中的研究進展

鄒連玉 　鄭麗維

【摘要】 目前，我國高血壓具有患病率高，控制率低的特點，是全球心血管疾病死亡的主要疾病負擔，高血壓防治任重道遠，亟待尋求突破。近年研究發現，具有調控細胞活動、能量代謝及蛋白合成等重要生理過程的PI3K/AKt信號通路在高血壓防治過程中扮演著重要角色。因此，本文將以PI3K/AKt信號通路在高血壓防治中的調控作用展開綜述，旨在探討PI3K/AKt信號通路在高血壓中的臨床價值與研究不足，以期為今后高血壓的防治提供新思路。

【關鍵詞】 PI3K/AKt 高血壓 內皮細胞 心肌細胞

Research Progress of PI3K/ AKt Signaling Pathway in the Prevention and Treatment of Hypertension Diseases/ZOU Lianyu， ZHENG Liwei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： -179

[Abstract] At present， hypertension in China is characterized by high prevalence rate and low control rate， and it is the main disease burden of cardiovascular disease death in the world. Therefore， there is a long way to go in the prevention and treatment of hypertension， and it is urgent to seek a breakthrough. Recent studies have found that PI3K/AKt signaling pathway， which regulates important physiological processes such as cell activity， energy metabolism and protein synthesis， plays an important role in the prevention and treatment of hypertension. Therefore， this paper will review the regulatory role of PI3K/AKt signaling pathway in the prevention and treatment of hypertension， aiming to explore the clinical value of PI3K/AKt signaling pathway in hypertension and the lack of research， in order to provide new ideas for the prevention and treatment of hypertension in the future.

[Key words] PI3K/AKt Hypertension Endothelial cells Myocardial cells

First-author’s address： Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350122， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.043

目前，我國近有3億高血壓患者，且每年以1 000萬的速度持續攀升[1]。高血壓已成為全球心血管疾病死亡的主要疾病負擔，其并發癥致殘致死率高，且高血壓病理病因錯綜復雜，高血壓疾病防治亟待尋求突破[2]。磷酸酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase，AKt）信號通路是一條經典的轉導通路，可參與細胞的激活，生長，分化，存活，惡變，凋亡等一系列細胞活動及調控蛋白合成，能量代謝，血管生成等重要的生理過程[3]。現研究發現，通過調控PI3K/AKt信號通路可從修復血管內皮功能，抑制心肌細胞凋亡，維持大腦功能等多方面達到調控血壓作用，是當前高血壓疾病防控的重要信號通路之一[4-6]。近年來，PI3K/AKt信號通路在高血壓疾病中的研究日益增多，已取得一定的突破，現將PI3K/AKt信號通路在高血壓疾病調控中的應用進行如下綜述。

1 PI3K/AKt信號通路結構

PI3K是一種細胞內磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶活性。根據PI3K結合底物的偏好和序列同源性，可分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，臨床以Ⅰ型PI3K研究最為廣泛。其中Ⅰ型PI3K是由催化亞基和調節亞基構成的異二聚體，根據亞基類型的差異，又可進一步分為ⅠA和ⅠB兩個亞型。ⅠA PI3K催化亞基為P110，包括p110α、p110β和p110δ，調節亞基以p85的異構體為主，含有相同的SH2結構域，可介導受體酪氨酸激酶激活PI3K，而ⅠB PI3K由催化亞基P110γ及調節亞基p101、p84、p87構成，以連接G蛋白偶聯受體傳遞信號[7-9]。

AKt是一種絲/蘇氨酸激酶，因其與蛋白激酶A、蛋白激酶C同源性較高，故又被稱為蛋白激酶B[10]，是PI3K通路中重要的中介因子。目前研究發現，AKt存在著AKt1、AKt2、AKt3三個同型異構體，前者廣泛存在于組織中，而AKt2主要分布于胰島素敏感組織，AKt3多見于腦和睪丸[10-11]。所有AKt亞型的蛋白結構都是由N端、中間蛋白激酶區和C端三部分組成，N端氨基酸的PH功能區域，主要負責與PI3K的催化產物磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸 （phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3）結合，促使AKt的質膜移位和激活;中間激酶活性區的308位蘇氨酸（Thr-308）是激活AKt的磷酸位點（在AKt2和AKt3中分別為Thr-309、Thr-305）;另外C端的473位絲氨酸（Ser-473）亦是磷酸化的調節位點（在AKt2和AKt3中分別為Ser-474、Ser-472）[12]。

2 PI3K/AKt信號通路的激活及其功能

在生理條件下，PI3K可依靠配體或可溶性生長因子與受體酪氨酸激酶（RTK）結合的方式激活，也可上調G蛋白偶聯受體，調控催化亞基p110進行激活[13]。激活后的PI3K可在細胞內形成兩種重要的第二信使產物：磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（phosphatidylinositol 4，5-diphosphate，PIP2） 和PIP3。接著PIP3可與AKt蛋白結構中的N端PH功能區相結合，使AKt從細胞質向細胞膜移動，并激活3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）和3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶2（PDK2），共同協助磷酸化AKt蛋白的Ser473和Thr308位點，使AKt由抑制轉向激活狀態[14]。激活的PI3K/AKt信號通路可繼續通過激活下游的多種靶點蛋白，參與細胞的激活，生長，分化，存活，惡變，凋亡等一系列細胞活動及調控蛋白合成，能量代謝，血管生成等重要的生理過程[3]。

3 PI3K/AKt信號通路在高血壓防治中的作用

3.1 保護血管內皮功能 高血壓發病機制錯綜復雜，血管內皮功能障礙是大家公認的機制之一。迄今為止，NO是發現的人體內最強的血管舒張因子，NO明顯減少與血管內皮功能障礙密切相關[15]。健康狀態下，正常血管內皮細胞生成與釋放NO，需要左旋精氨酸（L-Arginine，L-Arg）在內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的催化下完成[16-17]。Carrizzo等[18]實驗證明，螺旋藻具有誘導大鼠發生血管舒張的作用，但在去除eNOS的大鼠中卻未見此血管舒張效應，說明內皮依賴性的血管舒張功能與eNOS的激活相關。然而，PI3K/AKt信號通路參與修復內皮細胞功能，主要是驅動磷酸化eNOS的Ser1177位點，增加eNOS的活性[18]。Sato等[4]動物實驗發現，葡萄提取物對醋酸去氧皮質酮鹽致高血壓大鼠具有良好的降壓作用，主要作用機制是通過PI3K/AKt信號通路激活eNOS。李夢曉[19]采用電針陽明經穴原發性高血壓大鼠，實驗結果發現PI3K、AKt、eNOS的蛋白表達量均較對照組升高，說明電針陽明經穴可上調PI3K/AKt/eNOS的信號轉導通路，發揮降壓與維持血壓穩定，與Ma等[20]、LI等[16]實驗結論相似。

3.2 調控血管平滑肌 血管平滑肌（vascular smooth muscle cell，VSMC）在人體中常以收縮型和合成型兩種形式存在，其中收縮型VSMC常出現于成熟機體，具有高度分化的特點，而合成型VSMC在有血管疾患或血管病變以及胚胎階段較為常見，其未分化，有較強的增殖和遷移能力[21]。正常機體維持生理功能所需的血液流動速度和外周血液流量是依靠VSMC的舒縮力量調控，一旦VSMC發生障礙，血液壓力發生改變，便可誘發高血壓。張琳等[22]研究指出，PI3K/AKt/eNOS信號通路是參與VSMC調控，尤其是調控收縮型VSMC的重要信號通路。Lu等[23]研究也表明，nesfatin-1可介導PI3K/AKt/mTOR信號通路影響VSMC的表型轉變與增殖，控制血壓變化。另外，隨著高血壓疾病的惡化，血管可對血流變化、血壓異常等狀態發生適應性保護，導致血管發生重構。近有研究顯示，通過抑制PI3K/AKt信號通路，可降低VSMC增殖和氧化應激反應，抑制VSMC的表型轉換，也有助于降低血管重構風險[24-25]。

3.3 維持心臟代償功能 對于高血壓疾病而言，心臟是首當其沖的受損靶器官之一，長期血壓控制不理想，可使心肌細胞出現病變，主要表現為心肌病理性重構，影響患者的正常代償功能，嚴重者可惡化為心力衰竭、急性心梗等失代償狀態。多項臨床研究證實，PI3K/AKt介導的存活通路在控制心肌細胞病變，保護心臟功能方面具有突出作用[26-28]。曹瑜夢等[29]研究發現，經降壓治療后的大鼠心肌勻漿組織中的p-PI3K、p-AKt含量降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等抗氧化酶表達增加，且心肌miR-506的表達水平也顯著升高，可見PI3K/AKt介導的通路，還可通過抗氧化作用，保護大鼠的心肌細胞，維持心臟正常功能以達到有效降壓。楊米娜[30]研究也表示，四氨生物蝶吟在降低心肌氧化應激反應，增強心室舒張功能的機制與PI3K/AKt信號通路介導息息相關。

3.4 維持大腦調控功能 研究表明，長期的血壓升高可導致患者動脈粥樣硬化、腦血流自主調節受損、血腦屏障紊亂等腦血管結構與功能異常，是認知功能障礙的重要危險因素[31-32]，但具體機制尚未闡明。郭曼萍等[6]首次從PI3K/AKt信號通路的方向，探討蟠桃丸化裁方對自發性高血壓大鼠認知障礙的作用，檢驗結果顯示，蟠桃丸化裁方可提高腦部的PI3K、p-AKt、AKt蛋白表達水平，明顯縮短大鼠在水迷宮游泳的路程。可見，蟠桃丸化裁方上調PI3K/AKt信號通路，對改善腦部神經元損傷，保護大腦認知具有積極作用。此外，黃健婷[33]從分子生物學角度分析發現，針刺療法能夠提高自發性高血壓大鼠海馬區葡萄糖代謝水平，增強中樞能量供給，以維持海馬區的正常功能活動，發揮其血壓調控作用，與針刺療法激活中樞的PI3K/AKt信號通路關系密切。但臨床中關于PI3K/AKt信號通路在高血壓患者腦部功能調控中的研究尚缺乏，仍需進一步研究探討。

3.5 減少腎臟損傷 高血壓不僅容易導致心腦血管損傷，與腎臟功能損傷也密切相關。近年來，在預防高血壓所致的腎臟損傷中，逐漸有學者從PI3K/AKt信號轉導通路開展相關探討。侯廣建[34]采用黃芪-丹參藥物對大鼠進行干預，實驗發現黃芪-丹參藥可以抑制自發性高血壓大鼠PI3K、AKt的蛋白表達，阻斷PI3K/AKt信號通路的激活，進而降低相關促纖維化因子表達，減慢腎臟發生纖維化的速度，保護腎臟正常功能。FENG等[35]研究結果也顯示，采用苯磺酸氨氯地平聯合穴位貼敷治療中醫護理可調節PI3K/AKt信號通路的表達，改善腎臟損傷。PI3K/AKt信號轉導通路可能在未來是高血壓所致腎損傷防控的重要靶點，但是目前此方面還處于探索時期，需要更多高質量的研究加以驗證。

4 展望

本文闡述了PI3K/AKt信號通路對高血壓患者血管內皮細胞、血管平滑肌、心肌細胞、大腦調控功能及腎臟損傷的調控作用，是高血壓疾病防治的重要通路之一。雖然目前PI3K/AKt信號通路與高血壓的研究已取得一定的進展，但仍存在不足，因此基于目前研究近況，對于未來研究提出以下幾點建議：（1）PI3K/AKt信號通路主要通過將信號傳遞到下游效應因子而發揮作用，而在高血壓領域研究較多的下游效應因子主要集中在eNOS、mTOR，因此今后研究可繼續挖掘新的下游效應因子，并可進一步探討不同下游效應因子間的復雜機制。（2）PI3K/AKt信號通路在高血壓中的研究以動物實驗為主，今后可考慮將研究角度拓展至高血壓患者身上，進一步挖掘PI3K/AKt信號通路在高血壓患者與大鼠間的研究結果是否有差異。（3）目前圍繞PI3K/AKt信號通路，研究的干預措施多集中在藥物、針刺、中草藥及現代運動，而傳統運動對高血壓的調控價值已得到肯定，但具體的調控機制尚待闡明，因此探討傳統功法調控高血壓與PI3K/AKt信號通路的關系亦是今后需努力研究的方向。（4）長期的血壓控制不理想，可引發一系列的器官損傷，對患者的健康造成極大的威脅。因此明確高血壓并發癥的防治機制至關重要。而PI3K/AKt信號通路在高血壓認知功能障礙、腎性高血壓等并發癥方面的研究還處于初步探索階段，尚缺乏足夠的證據，今后可以加強PI3K/AKt信號通路在高血壓并發癥中的機制研究，為高血壓并發癥的防治探索新思路。

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（收稿日期：2021-03-22）

基金項目：2020年福建省大學生創新創業訓練計劃項目（202010393020）

①福建中醫藥大學護理學院 福建 福州 350122

通信作者：鄭麗維