國醫大師李濟仁治療腫瘤術后虛勞病的藥物配伍與劑量值數據挖掘*

王一葦，李明強，范為民，紀超凡 ，李 艷

1 皖南醫學院基礎醫學院，安徽 蕪湖 241002；2 皖南醫學院附屬弋磯山醫院中醫科/國醫大師工作室

2014年中國的腫瘤粗發病率達278.07/10萬，以 40～84 歲中老年人群發病率最高［1］。根據《2017版NCCN癌因性疲乏臨床實踐指南》，腫瘤病程中及術后出現的精力下降、睡眠障礙、注意力不集中、耐久力下降、虛弱等癥狀屬癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）范疇［2］。從中醫角度看，腫瘤患者出現的失眠、神疲乏力、納差等癥狀屬虛勞病范疇。中醫藥在腫瘤與虛勞病的治療中有著豐富的臨床實踐經驗［3-4］。李濟仁教授是我國首批國醫大師，本研究從藥物配伍與劑量值角度分析李濟仁教授多年來的有效醫案，希冀挖掘出尚未被認識和總結出的用藥特點。

1 資料與方法

1.1 病例來源從國醫大師李濟仁門診病歷系統篩選出2013 年1 月至2018 年10 月中醫診斷為“虛勞病”的中老年腫瘤術后病歷。最終收集到550個病案，其中男359例，女191例；患者年齡40～87 歲，平均（59.34±11.50）歲；平均病程（1.45±2.05）年。

1.2 診斷標準參照《中醫內科學》［5］與《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］并結合李濟仁教授的臨床經驗，制定虛勞病的診斷標準，包括：形神衰弱，身體羸瘦，食少厭食，心悸氣短，自汗盜汗，面容憔悴；或五心煩熱，或畏寒肢冷，脈虛無力等。

1.3 納入標準1）符合診斷標準；2）病歷中明確記錄腫瘤既往治療經過；3）病歷資料完整；4）經治療后由李老評價為有效或顯效。

1.4 病案數據庫的建立及數據規范化根據符合納入標準的550 個病案文字信息，建立李濟仁教授治療腫瘤術后虛勞病的醫案數據庫，并進行結構化預處理。中藥名均以2015 版《中華人民共和國藥典》［7（］以下簡稱《中國藥典》）為標準予以統一，未收錄藥物依據《中華本草》［8］進行規范。

1.5 統計學方法頻次與頻率統計利用Excel 2016 完成；關聯分析與聚類分析通過Medcase V3.2 數據記錄挖掘系統，運用加強關聯規則數據挖掘運算模型、Xminer 運算工具、強化FP-Growth關聯算法、K-means Cluster法進行分析［9］。

2 結果

2.1 高頻藥物李濟仁教授治療腫瘤術后虛勞病醫案高頻藥物分布見表1。

表1 李濟仁教授治療腫瘤術后虛勞病高頻藥物分布

2.1.1 處方用藥 處方中共使用藥物310 種，總計9015 藥次，每張處方平均藥味數為（16.39±2.27）味。出現頻率＞10%的中藥共40種，藥次之和為5898 次，占總藥次的65.42%，故本研究將高頻藥物作為重點進行研究。

2.1.2 高頻藥物的劑量值及其與《中國藥典》規定劑量比較 黃芪在處方中出現次數最多；按照功效分類，頻次排前3 位的為補益藥（27%）、清熱藥（25%）、活血化瘀藥（20%）。見表2。

表2 高頻藥物劑量值及與《中國藥典》規定劑量的比較

續表2

由于臨床用藥的劑量值分布較為離散，單純使用平均值與標準差無法很好地反映藥物的實際使用情況，故將40 味高頻藥物的207 種劑量值進行篩選，剔除頻率＜5%的劑量值后，得到常用藥物的54 種高頻劑量值。進一步對李老處方中的藥物劑量與《中國藥典》的記載用量進行比較分析（《中國藥典》未收載的白花蛇舌草、喜樹果、貓人參、紅豆杉樹皮、白英、龍葵等6味藥物的8種劑量值不在比較范圍）。在可供比較的46 種劑量值中，有13%（6/46）達到了《中國藥典》使用量的最大值；54%（25/46）超過了藥典的最大用量；33%（15/46）在藥典規定的范圍內。

2.2 關聯規則結果使用強化FP-Growth 關聯算法分析藥物與劑量值，得到關聯規則位點結構圖。置信度與支持度前10 位的藥物組合中黃芪、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草4 味藥物相互之間的關聯性較強。組合頻率最高的劑量值主要為黃芪35 g，白術15 g，白花蛇舌草30 g，半枝蓮15 g，半邊蓮15 g，全蝎6 g，蛤蚧15 g，土茯苓30 g 等。由關聯規則生成的位點結構圖可知，藥物配伍以黃芪為核心，而劑量配伍以半邊蓮、半枝蓮為核心，且黃芪同時出現兩種較高關聯度劑量，分別為35 g與50 g。由此可見，藥物配伍與劑量的分析不完全統一，兩者各有其意義。見圖1—2及表3—6。

圖1 藥物的內關聯規則位點結構

圖2 藥物劑量值的內關聯規則位點結構

表3 藥物內關聯規則項集（支持度）

表4 藥物內關聯規則項集（置信度）

表5 藥物劑量值內關聯規則項集（支持度）

表6 藥物劑量值內關聯規則項集（置信度）

2.3 聚類結果與分析分別將藥物及劑量值作為聚類變量，利用K-means Cluster 方法分析，得到5 個核心藥物聚類組合與4 個核心劑量值聚類組合，并生成聚類樹狀圖，見圖3—4及表7。

圖3 藥物聚類樹狀圖

圖4 劑量值聚類樹狀圖

表7 藥物與劑量值聚類核心組合

3 討論

虛勞之名始見于《黃帝內經》，又稱“虛”“損”，常為慢性疾病后期所出現的氣、血、陰、陽虧耗［10］。而中醫治療腫瘤的特色在于增強腫瘤患者機體免疫功能和抗病能力，改善其生存質量［11］。從中醫病機的角度分析，患者在進行手術、化療、放療等相關治療后，盡管從一定程度上控制了病情，但相關治療也會損傷人體正氣。李濟仁教授強調，盡管現代醫學對腫瘤的分類繁多，但其術后出現的各類虛損癥候均可按中醫虛勞病進行辨治，體現了中醫異病同治之妙。固本培元法是李濟仁教授治療腫瘤術后虛勞病的基礎治法。本法以補益為主。本研究通過篩選李濟仁教授多年的有效病案，從藥物配伍和劑量值配伍角度對處方數據進行挖掘與分析，并據此探索李老的辨治思路。

3.1 固本培元，通補兼施《黃帝內經》云：“正氣存內，邪不可干”。李濟仁教授主張，腫瘤術后虛勞病的治療，以補益藥作為組方的基礎，扶正固本，但同時必須配伍清熱藥和活血藥，既能起到補而不滯的作用，又能祛除周身殘余邪氣、通利經脈氣血，進而為正氣復蘇創造條件。因此，李濟仁教授不僅喜用黃芪、白術等味甘性溫的補益藥，還常合白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮等味苦性寒的清熱藥，及當歸、川芎、三棱、莪術等活血藥，達到扶助正氣、清熱祛邪、活血通絡的效果。在劑量選擇上，黃芪、白術、女貞子、黨參等補益藥以及延胡索、當歸、川芎、莪術等活血通絡藥劑量偏大，但劑量值標準差較小，波動均在3～5 g內；而清熱藥如半枝蓮、貓爪草、半邊蓮、重樓、黃芩、金錢草等劑量較為保守，大多在《中華人民共和國藥典》規定范圍內。臨床實踐證明，這種配伍與劑量比例的療效較為理想。

李濟仁教授的諸多處方均以黃芪為君藥，但配伍不同時其功效亦各有別。聚類分析結果很好地展示了李老對于不同功效藥物的配伍技巧。在第一類中，黃芪配伍抗癌攻邪藥物，針對腫瘤術后正虛邪戀的病機，通過扶正抗邪、清熱祛邪而為正氣回復創造條件；第二類中用當歸補血湯配伍蟲類藥，旨在行氣活血、祛瘀通絡，以去除體內因腫瘤邪毒引起的氣血瘀阻，使脈道通利、氣機暢達，使補益之力達周身，起到以通助補的效果；由于癌邪內生，最易耗傷氣陰，故第三類配伍二至丸以氣陰雙補；第四類配合益胃湯、增液湯以補氣養陰為主，輔以清熱、活血之法，重在滋補邪氣所耗之陰液、生津止渴，清除瘀毒所生之郁熱、調暢經脈；第五類取補中益氣湯配伍健運中焦之藥，使虛能受補。

3.2 重劑起沉疴《素問·至真要大論篇》曰：“氣有多少，病有盛衰，治有緩急，方有大小”，指出藥物劑量由病情需要而定。而劑量常被稱為“不傳之秘”，說明中藥劑量無論在中醫傳承或是在臨床治療中都具有關鍵性作用［12］。所謂“大劑”“重劑”，在現代研究中稱為超劑量用藥。此類用藥方法古已有之。仝小林教授通過多年研究最終確定《傷寒論》之一兩，當為現在的15 克，遠遠超出《本草綱目》記載的“古之一兩，今用一錢”的份量［13］。

李濟仁教授作為新安醫學“固本培元派”的代表性人物，用藥素來以“劑大力專”著稱。根據與《中國藥典》所載用量的比較可知，無論均數或單獨對劑量值進行的頻數統計，處方藥物中均有超過半數達到或者超過了《中國藥典》藥量記載。李濟仁教授強調，盡管《中國藥典》的規定劑量具有較好科學性，但臨床用藥時，醫者必須診查患者體內的邪正盛衰情況，結合病情、甚至藥材的質量等因素，可視病情需要加大用量［14］。以黃芪為例，其不僅是藥物配伍的核心，且無論是在配伍抗癌藥時應用最大劑量的60 g，還是在配伍活血藥及補氣養陰藥時劑量偏小的35 g，都在《中國藥典》范圍之上。李濟仁教授將臨證時喜用、善用大劑量的藥物原因總結為：其一，從“固本培元”角度看，無論邪毒留戀或已去除，腫瘤術后患者體內正氣均會受到較大程度的損傷而處于虛損狀態，《黃帝內經》云：“虛則補之，實則瀉之”，此時配伍補益藥需予較大劑量，目的在于扶正抗邪并幫助機體恢復正常生理功能；其二，李濟仁教授繼承了國家級非物質文化遺產“張一帖內科”的百年治驗，主張以辨證準確為基礎和前提，用藥猛、擇藥專、劑量重，取重劑以刈病根，達到“重劑起沉疴”的效果［15］；其三，《中國藥典》中的劑量規定與臨床實際常用量有所出入，有學者指出，這一方面是由于中藥劑量變化靈活，受疾病種類、病勢輕重、患者體質等多種因素影響［16］；同時，中藥有效成分復雜，目前在中藥定量方面仍缺少突破性進展［12］。

此外，在藥對應用方面，李濟仁教授也有自己的心得。白花蛇舌草與貓爪草、半邊蓮與半枝蓮、墨旱蓮與女貞子、三棱與莪術、當歸與川芎等藥對在聚類方中的劑量均是等量使用。李濟仁教授認為相須為用或相使的作用在于增強療效，因此藥物的劑量也應相同，此時兩藥的共性功效方可發揮到最佳。

綜上所述，李濟仁教授治療中老年患者的腫瘤術后虛勞病，靈活運用較大劑量的補益藥，配伍清熱藥和通經活絡藥，其直切病機的用藥配伍和深入考究的劑量選擇值得醫者研習。