高血壓患者糞便菌群變化及中醫(yī)病體證狀態(tài)分析*

張良登，姜 敏，尹香花

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院中醫(yī)科，北京100038

高血壓是由綜合致病因素引起的以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為特點(diǎn)的心血管疾病，目前患病率已超過(guò) 20%，估計(jì)我國(guó)高血壓患病人數(shù)近 3 億［1-2］。高血壓是誘發(fā)心腦血管疾病致殘致死的主要原因。降壓藥物是防治高血壓的核心，但高血壓患者即使規(guī)律服用降壓藥物，仍然存在血壓波動(dòng)情況，其機(jī)制與腸道菌群失調(diào)關(guān)系密切。血壓波動(dòng)影響患者病癥、體質(zhì)、證候（病體證）狀態(tài)。本研究旨在分析高血壓患者血壓變化及其病體證特點(diǎn)，明確其與糞便菌群紊亂的相關(guān)性，為中西醫(yī)結(jié)合防治高血壓提供腸道微生態(tài)靶點(diǎn)新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料采用橫斷面調(diào)查研究方法，選擇2014年9月至2019年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院中醫(yī)科病區(qū)住院患者233 例，將入組患者分為高血壓組和非高血壓組，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者220 例，13 例因資料收集不全被剔除。其中高血壓組131 例，因未留取糞便標(biāo)本或糞便標(biāo)本采集不規(guī)范剔除9 例，進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析共122例；非高血壓組102 例，因未留取糞便標(biāo)本或糞便標(biāo)本采集不規(guī)范剔除4例，進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析共98例。高血壓組患者中男46 例，女76 例；年齡28～89歲，平均（64.3±11.60）歲；非高血壓組患者中男31 例 ，女 67 例 ；年 齡 37～88 歲 ，平 均（61.3±11.88）歲。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)1）高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南 2018 年修訂版》［2］擬定。2）中醫(yī)體質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》［3］擬定，證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)診斷學(xué)》［4］及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］擬定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）年齡＞18 歲；2）無(wú)臟器衰竭，冠心病、2 型糖尿病、缺血性腦血管病等慢性疾病控制平穩(wěn)；3）未應(yīng)用抗生素及益生菌相關(guān)藥物；4）患者對(duì)本研究知情理解，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）精神病患者；2）妊娠期或哺乳期婦女；3）不配合或不愿參加調(diào)查者。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血壓檢測(cè) 采用水銀血壓計(jì)每日測(cè)量2～5 次，血壓波動(dòng)明顯者采用24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。記錄血壓值。

1.5.2 糞便標(biāo)本采集與檢測(cè) 采用自然排便法采集患者糞便標(biāo)本，挑取少量糞便，盛于無(wú)菌糞便采集管中。標(biāo)本采集后30 min內(nèi)將新鮮留取的糞便標(biāo)本黃豆粒大小，在生物安全柜內(nèi)涂片，先滴1滴生理鹽水于玻片中央，用竹簽蘸取糞便在鹽水中涂成10 mm×20 mm 左右的橢圓形膜。紫外線照射2 h 后進(jìn)行革蘭染色。油鏡下觀察革蘭陰性桿菌、革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陽(yáng)性桿菌、真菌孢子及菌絲比例，按百分比報(bào)告。球/桿比正常值為1∶3～1∶10（即 0.100～0.333）。

1.5.3 糞便菌群分型標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)［6-9］標(biāo)準(zhǔn)，將糞便菌群分為6種：1）正常型，球/桿比值0.100～0.333；2）中間型，球/桿比值 0.334～0.500；3）異常型，球/桿比值＞0.501 或＜0.009；4）革蘭陰性桿菌異常型，即革蘭陰性桿菌＞50%；5）革蘭陽(yáng)性桿菌異常型，即革蘭陽(yáng)性桿菌＜68%；6）真菌異常型，即糞便中檢測(cè)出真菌孢子或菌絲。

1.5.4 中醫(yī)體質(zhì)類型與證候類型 判定患者中醫(yī)體質(zhì)類型與證候類型。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料相關(guān)性采用多元線性回歸分析，計(jì)數(shù)資料相關(guān)性采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糞便菌群特點(diǎn)高血壓組革蘭陰性桿菌、革蘭陽(yáng)性球菌、球桿比與非高血壓組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高血壓組革蘭陽(yáng)性桿菌、真菌孢子及菌絲與非高血壓組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 糞便菌群分型高血壓組糞便菌群分型、革蘭陰性桿菌異常型與非高血壓組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；革蘭陽(yáng)性桿菌異常型、真菌異常型兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高血壓組患者血壓分級(jí)1 級(jí)22 例，其中正常型7 例，中間型7 例，異常型8 例，革蘭陰性桿菌異常型16例，革蘭陽(yáng)性桿菌異常型22例，真菌異常型1例；2級(jí) 90 例，其中正常型 29 例，中間型 25 例，異常型36 例，革蘭陰性桿菌異常型65 例，革蘭陽(yáng)性桿菌異常型 89 例，真菌異常型 0 例；3 級(jí) 10 例，其中正常型4 例，中間型0 例，異常型6 例，革蘭陰性桿菌異常型7 例，革蘭陽(yáng)性桿菌異常型9 例，真菌異常型1例。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者糞便菌群比較（）

表1 兩組患者糞便菌群比較（）

項(xiàng)目革蘭陰性桿菌（%）革蘭陽(yáng)性球菌（%）革蘭陽(yáng)性桿菌（%）真菌孢子及菌絲（%）球桿比高血壓組（n=122）59.3±21.08 31.5±19.19 9.0±16.07 0.1±0.64 0.962±2.594非高血壓組（n=98）68.6±18.92 23.4±14.29 8.1±15.24 0 0.380±0.419 t P 3.398 3.471 0.448 1.272 2.197 0.001 0.001 0.654 0.205 0.029

表2 兩組患者糞便菌群分型比較

2.3 血壓變化與糞便菌群相關(guān)性分析高血壓組收縮壓和舒張壓最大值、最小值、平均值與革蘭陰性桿菌、革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陽(yáng)性桿菌、真菌孢子及菌絲、球桿比值行多元線性回歸分析，回歸方程方差分析均顯示P＞0.05，提示擬合的回歸方程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非高血壓組回歸方程方差分析均顯示P＞0.05，提示擬合的回歸方程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)兩組糞便菌群分型行Logistic回歸分析。其中，正常型行Logistic回歸分析，模型系數(shù)總檢驗(yàn)示χ2=12.128，P=0.000＜0.05，回歸方程參數(shù)示常數(shù)項(xiàng)系數(shù)值為-0.246，自變量系數(shù)為-0.964，χ2=11.818，P=0.001＜0.05，OR=0.381，Logistic回歸模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中間型行Logistic回歸分析，模型系數(shù)總檢驗(yàn)顯示χ2=3.950，P=0.047＜0.05，回歸方程參數(shù)顯示常數(shù)項(xiàng)系數(shù)值為-1.711，自變量系數(shù)值為0.677，χ2=3.782，P=0.052＞0.05，OR=1.967；異常型行Logistic 回歸分析，模型系數(shù)總檢驗(yàn)顯示χ2=3.695，P=0.055＜0.05，回歸方程參數(shù)示常數(shù)項(xiàng)系數(shù)值為-0.916，自變量系數(shù)值為0.552，χ2=3.628，P=0.057＞0.05，OR=1.736，Logistic 回歸模型均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。革蘭陰性桿菌異常型行Logistic回歸分析，模型系數(shù)總檢驗(yàn)顯示χ2=4.216，P=0.040＜0.05，回歸方程參數(shù)示常數(shù)項(xiàng)系數(shù)值為1.634，自變量系數(shù)值為-0.683，χ2=4.042，P=0.044＜0.05，OR=0.505，Logistic 回歸模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。革蘭陽(yáng)性桿菌異常型行Logistic 回歸分析，模型系數(shù)總檢驗(yàn)顯示χ2=0.049，P=0.825＞0.05；對(duì)真菌異常型行Logistic回歸分析，模型系數(shù)總檢驗(yàn)顯示χ2=2.373，P=0.123＞0.05，Logistic 回歸模型均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 體質(zhì)與證候特點(diǎn)兩組體質(zhì)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.464，P＜0.05）。兩組證候比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.393，P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者體質(zhì)與證候特點(diǎn)比較

3 討論

高血壓是我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前常用降壓藥包括鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、α-受體阻滯劑等六大類型。高血壓需要終生管理，單純應(yīng)用西藥降壓不能保證血壓持久平穩(wěn)，通常存在血壓波動(dòng)，甚至出現(xiàn)頑固性血壓升高情況。導(dǎo)致血壓波動(dòng)的最普遍因素主要是不合理的飲食結(jié)構(gòu)與生活方式，由此引起人體整體陰陽(yáng)狀態(tài)失調(diào)，腸道微生態(tài)受到影響。腸道菌群與高血壓主要危險(xiǎn)因素具有相關(guān)性，中藥具有較長(zhǎng)的腸道停留時(shí)間，有利于發(fā)揮其調(diào)節(jié)腸道菌群的作用［10］。中醫(yī)認(rèn)為心藏神，主神志，為君主之官，是五臟六腑之大主，陰陽(yáng)狀態(tài)失調(diào)首先會(huì)導(dǎo)致心神受擾，心神不安，則累及臟腑，其病癥以胃腸癥狀最為典型，可見(jiàn)腑氣通降失和表現(xiàn)。心主血脈，主運(yùn)行血液，高血壓病變特征是動(dòng)脈血壓持續(xù)升高，故高血壓致病心臟首當(dāng)其沖。高血壓病位主要在心，而心肺同居上焦，肺與大腸相表里，又心火與肺金具有相克關(guān)系，心病則腸腑通降失調(diào)，腸道微生態(tài)紊亂，引起惡性循環(huán)。如便秘所致如廁用力過(guò)度，導(dǎo)致患者血壓急劇升高，進(jìn)而突發(fā)中風(fēng)、胸痹、真心痛等心腦血管意外事件。由此引起高血壓患者證候、體質(zhì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。因此，以腸道菌群為切入點(diǎn)，從腸道微生態(tài)紊亂所致的腸腑癥狀表現(xiàn)預(yù)測(cè)血壓波動(dòng)情況，并對(duì)其進(jìn)行中西醫(yī)整合干預(yù)，對(duì)于保障血壓持續(xù)平穩(wěn)的管理目標(biāo)具有重要意義。

本研究結(jié)果提示高血壓組革蘭陽(yáng)性球菌占比高于非高血壓組，是影響球桿比的主要菌群。高血壓組革蘭陰性桿菌、球桿比值較非高血壓組存在顯著異常，從而決定糞便菌群分型。高血壓組便菌群較非高血壓組顯著紊亂，故高血壓患者腸腑微生態(tài)環(huán)境失調(diào)是其重要特征，是血壓波動(dòng)的間接反映。高血壓組出現(xiàn)真菌孢子及菌絲，而非高血壓組未檢測(cè)出，提示高血壓患者腸道微生態(tài)失調(diào)的同時(shí)，免疫力低下。高血壓組患者血壓越高，分級(jí)越高，程度越重，則糞便菌群分型中異常型、革蘭陽(yáng)性桿菌異常型、真菌異常型越明顯。高血壓組糞便菌群正常型低于非高血壓組。表明高血壓組糞便菌群存在顯著異常，而血壓波動(dòng)、血壓控制不達(dá)標(biāo)是導(dǎo)致腸道菌群異常的關(guān)鍵。

本研究提示高血壓患者痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)高于非高血壓患者，高血壓患者肝陽(yáng)上亢證、肝氣郁結(jié)證、瘀血阻絡(luò)證、痰瘀互阻證、濕熱阻滯證高于非高血壓患者，表明高血壓患者體質(zhì)與證候特點(diǎn)主要表現(xiàn)為痰、濕、瘀、熱、郁等要素。痰、濕、瘀、熱、郁體質(zhì)與證候要素，與血壓波動(dòng)及腸道菌群紊亂相互關(guān)聯(lián)，從而影響高血壓患者血壓管理。兼夾體質(zhì)與證候在兩組患者中可呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，是調(diào)體論治與辨證論治的基礎(chǔ)。近年來(lái)不斷有研究證實(shí)腸道菌群失衡與高血壓發(fā)病機(jī)制相關(guān)［11-12］。用益生菌干預(yù)可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)高血壓狀態(tài)也得以改善［13］。老年高血壓患者雙歧桿菌屬和多形擬桿菌減少，直腸真桿菌增加［14］。高血壓患者存在腸道菌群紊亂，可中西醫(yī)整合調(diào)治以改善腸道微生態(tài)，發(fā)揮中藥論治的優(yōu)勢(shì)，尤其是經(jīng)方的多種煎服方法，則有直接調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的效果。如《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》烏頭赤石脂丸服藥方法甚為講究，“蜜丸如桐子大，先食服一丸，日三服，不知，稍加服”，要求每餐前服用一丸，即需空腹服藥，使藥物在腸道菌群的作用下發(fā)揮解毒增效、緩慢吸收的效果，每天3 次，小劑量開始用藥，根據(jù)病證情況可逐漸加大劑量，但務(wù)必空腹服藥，服藥后務(wù)必飲食，以助丸藥到達(dá)具有微生態(tài)環(huán)境的腸道。本研究提示中醫(yī)從心、肺、大腸臟腑同治，從辨體質(zhì)辨證候角度論治高血壓，對(duì)于改善患者血壓狀態(tài)、腑氣通降功能以及腸道微生態(tài)等方面具有良好效果，將促進(jìn)血壓的平穩(wěn)管理。