阿替普酶聯合長春西汀對急性缺血性腦卒中患者的有效性及安全性研究

董智強，陳旭，過嵐，洪媛，曹錦秀，朱培紅，曹立梅

上海市第八人民醫院神經內科1、老年護理病區2，上海 200235

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是所有腦卒中類型疾病中發病率最高的疾病之一，具有較高的病死率與致殘率[1]。目前臨床治療AIS 的有效溶栓藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissueplasminogen activator，rtPA)-阿替普酶(Alteplase)，常在AIS發病后的3～4.5 h 內進行治療，但由于阿替普酶在治療時機與禁忌證方面的局限，往往獲得有效救治的患者僅占3%～5%[2-3]。長春西汀藥理可提高病灶區血氧運輸，加快腦細胞有氧代謝與腺苷三磷酸合成，參與神經元的保護，也可用于AIS 的治療[4]。現階段關于阿替普酶聯合長春西汀用藥研究報道較少，療效有待進一步證實。本文重點探討阿替普酶聯合長春西汀治療AIS患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年12月至2019年1 月上海市第八人民醫院神經內科收治80 例符合以下納入和排除標準的AIS患者的臨床資料。納入標準：(1)符合牛津郡社區卒中研究分型(OCSP)中完全前循環梗死、部分前循環梗死亞型標準[5]；經頭顱影像學檢查未觀察到顱內出血與早期出現大范圍的梗死；(2)發病時間低于4.5 h；(3)美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分＞4分以上。排除標準：(1)腦部出血、創傷性腦外傷及嚴重昏迷患者；(2)治療前血壓上升(收縮壓/舒張壓＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；(3)合并嚴重心、肝、肺、腎疾病與血液系統疾病患者；(4)患者凝血酶原時間＞15 s者；(5)6周中經大手術或嚴重創傷；(6)合并精神障礙、帕金森等疾病；(7)臨床資料不全者。根據不同治療方法將患者分為阿替普酶組40例，聯合組(阿替普酶聯合長春西汀治療)40例，兩組患者的性別、年齡、合并癥、發病時間、梗死部位及梗死體積與HINSS 評分等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

一般資料年齡(歲)男/女糖尿病高血壓高脂血癥發病時間(h)梗死部位小腦基底神經節放射冠基線NIHSS評分(分)梗死體積(mL)阿替普酶組(n=40)62.18±1.84 23(57.50)/17(42.50)4(10.00)7(17.50)7(17.50)3.25±0.35聯合組(n=40)62.12±1.86 25(62.50)/15(37.50)5(12.50)5(12.50)11(27.50)3.15±0.28 χ2/t值1.655 0.457 0.125 0.392 1.147 1.411 P值0.101 0.499 0.723 0.531 0.284 0.162 19(47.50)12(30.00)9(22.50)11.08±2.97 22.54±2.79 21(52.50)11(27.50)8(20.00)11.64±3.48 21.97±3.16 0.200 0.061 0.074 0.774 1.464 0.655 0.805 0.785 0.441 0.147

1.2 方法

1.2.1 阿替普酶組 該組患者給予0.9 mg/kg 阿替普酶(最大劑量90 mg)，總劑量的10%1 min團注，余下藥物與0.9%生理鹽水100 mL充分混合后滴注60 min。

1.2.2 聯合組 該組患者給予0.9 mg/kg 阿替普酶(最大劑量90 mg)，總劑量的10%1 min團注，剩余劑量與0.9%生理鹽水100 mL 混合后靜脈滴注60 min；長春西汀規格：商品名韓都，為針劑，10 mg/支；于溶栓時靜滴20 mg，并于溶栓后第1 天至第5 天，每日靜滴一次，每次20 mg。

所有患者同時進行血糖、血壓監測，從治療開始嚴密監測患者神志狀態、四肢活動、眼球運動與瞳孔變化，若發生顱內出血，則根據個體現狀參考美國國立神經疾病和卒中研究所(National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)研究[6]推薦的方案治療。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)神經功能缺損程度：在溶栓治療前、溶栓治療24 h后、14 d及90 d 時采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分對患者的神經功能缺損程度進行評估[7]，評分越高表明患者神經功能缺損程度越嚴重；(2)淋巴細胞計數：所有入組患者靜脈溶栓前，溶栓治療24 h 后、14 d、90 d 取靜脈血于EDTA抗凝管中采用流式細胞學(FACS)分析以獲得血淋巴細胞計數(CD4+T、CD8+T、CD19+B 和CD56+自然殺傷細胞)變化情況；(3)神經功能：溶栓90 d后采用改良卒中后神經功能量表Rankin 量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分評估患者神經功能恢復現狀[8]，評分越高表明患者神經功能恢復越差。(4)并發癥與不良事件：并發癥包括心肌梗死、腦梗死復發、腦疝；不良事件包括胃腸道出血、肺部感染、心律失常、體溫升高。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0 統計軟件對數據進行統計分析。計量資料經正態性和方差齊性檢驗，呈正態分布，以均數±標準差()表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d 及90 d的NIHSS 評分比較 兩組患者溶栓前的NIHSS 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；溶栓治療后，兩組患者的NIHSS評分明顯較溶栓前明顯下降，且聯合組在溶栓后 24 h、14 d 及 90 d 的 NIHSS 評分明顯優于阿替普酶組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d 及90 d 的NIHSS 評分比較(，分)

表2 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d 及90 d 的NIHSS 評分比較(，分)

注：與本組溶栓前比較，aP＜0.05；與本組溶栓后24 h比較，bP＜0.05；與本組溶栓后14 d比較，cP＜0.05。

組別聯合組阿替普酶組2.31±0.66abc 4.18±1.25abc 40 40 16.87±4.56 15.99±4.64 8.02±2.36a 10.13±3.12a 5.02±1.47ab 8.53±2.41ab t值P值溶栓后90 d 8.367 0.001例數 溶栓前0.856 0.395溶栓后24 h 3.411 0.001溶栓后14 d 7.864 0.001

2.2 兩組患者溶栓后90 d的mRS評分比較 兩組患者溶栓治療后mRS 評分≥3 分患者明顯減少，且聯合組在溶栓后90 d 的mRS 評分明顯優于阿替普酶組，差異有統計學意義(χ2=7.680，P=0.005)，見表3。

表3 兩組患者溶栓后90 d的mRS評分比較[例(%)]

2.3 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d 及90 d的淋巴細胞計數比較 聯合組患者溶栓后24 h、14 d的CD4+T，CD8+T，CD19+B 和 CD56+自然殺傷細胞較溶栓前明顯下降，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但溶栓后90 d 與溶栓前比較差異無統計學意義(P＞0.05)；阿替普酶組患者溶栓后24 h、14 d 的CD4+T、CD8+T、CD19+B 和CD56+自然殺傷細胞較溶栓前明顯下降，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但溶栓后90d與溶栓前比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；聯合組患者溶栓后24 h、14 d 時的CD4+T、CD8+T、CD19+B 和 CD56+自然殺傷細胞與阿替普酶組比較明顯下降，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，但溶栓90 d 后，兩組患者的CD4+T、CD8+T、CD19+B 和 CD56+自然殺傷細胞比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d和90 d的淋巴細胞計數比較()

表4 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d和90 d的淋巴細胞計數比較()

注：與組內溶栓前比較，aP＜0.05；與組內溶栓24 h比較，bP＜0.05；與組內溶栓14 d比較，cP＜0.05；與同時段的聯合組比較，dP＜0.05。

組別聯合組例數40阿替普酶組40時間溶栓前溶栓后24 h溶栓后14 d溶栓后90 d溶栓前溶栓后24 h溶栓后14 d溶栓后90 d CD4+T 38.43±2.54 27.18±1.87a 18.61±1.95ab 37.52±2.31c 37.43±2.74 32.15±2.42ad 34.15±2.18abd 36.95±1.87ac CD8+T 39.18±2.48 28.64±1.92a 17.61±2.32ab 38.48±2.15c 39.45±3.03 37.64±1.52ad 33.64±2.68abd 38.64±1.82ac CD19+B 37.45±4.62 25.47±2.85a 21.97±3.21ab 35.97±2.95c 36.37±4.08 31.64±3.74ad 32.64±3.86ad 34.84±3.74ac CD56+自然殺傷(NK)細胞18.14±3.41 14.52±2.91a 11.47±2.10ab 17.44±3.72c 19.02±3.27 18.05±2.97ad 15.05±2.05abd 17.05±2.85ac

2.4 兩組患者的并發癥及不良事件比較 兩組患者均未出現死亡、心肌梗死、腦梗死復發、腦疝等并發癥。聯合組中1 例患者出現胃腸道出血，不良事件發生率為2.50%(1/40)；阿替普酶組中3例胃腸道出血、1 例疑似肺部感染，不良反應事件發生率為10.00(4/40)，兩組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.920，P=0.166)。

3 討論

諸多研究已證實，AIS 患者的預后與血管再通密切相關，而動脈再通、腦組織再灌注的關鍵則在于早期神經功能恢復，因此，臨床中常把改善神經功能作為治療AIS 療效評估的重要指標[8-10]。本研究結果顯示，AIS患者采用阿替普酶聯合長春西汀治療后，患者神經功能mRS 評分與神經功能缺損程度NIHSS 評分均顯著低于阿替普酶組，表明與單一使用阿替普酶治療比較，采用阿替普酶聯合長春西汀治療對改善神經功能的效果更明顯。考慮其原因可能為，阿替普酶可將纖維蛋白溶酶轉化為纖維蛋白溶酶，進一步降解纖維蛋白而清除血栓，短時間中改善缺血半暗帶區腦組織血液循環，但該藥易受年齡、疾病嚴重程度、癥狀及用藥時間的影響而影響藥物治療效果。歐洲急性卒中協會研究結果發現，在AIS發病后的3～4.5 h靜脈用阿替普酶有較好的臨床療效，但當中有部分患者神經功能缺損并未恢復，甚至出現神經功能惡化[11]。余愛軍等[12]研究也發現，采用阿替普酶靜脈溶栓后AIS 患者出現早期神經功能惡化的發生率為15.35%，并且發現年齡、糖尿病、白細胞計數、NIHSS評分較低等是影響阿替普酶治療發生神經功能惡化的危險因素。上述文獻中可以發現單一采用阿替普酶治療AIS易受多方面因素影響而不利于神經功能及缺損的恢復，而聯合組更好的改善了患者的神經功能及缺損，可能與長春西汀可提高病灶區血氧運輸，加快腦細胞有氧代謝與ATP 合成，保護腦神經元有關，且該藥物的穩定性較強，不易受年齡、合并癥、白細胞計數等多方面因素的影響，可彌補阿替普酶的不足[13-14]。

本研究結果還顯示，聯合組患者溶栓后24 h、14 d時的CD4+T、CD8+T、CD19+B 和 CD56+自然殺傷細胞較阿替普酶組下降更明顯。炎癥是參與AIS 病情進展變化中的關鍵病理變化，有研究發現，CD4+T、CD8+T、CD19+B 和CD56+自然殺傷細胞在炎癥反應及免疫應答中具有關鍵作用[15]。長春西汀長期用于腦血管疾病和認知損傷疾病的治療中，被認為具有減輕炎性細胞浸潤與炎性反應的作用[16]。臨床動物試驗發現，長春西汀參與作用于IKK 激酶，從而阻止I-κB 磷酸化水解，減弱NF-κB 作用，抑制炎癥因子的基因轉錄功能[17]。ZHANG 等[18]研究發現，長春西汀治療可降解 I-κBa 磷酸化，并提高 I-κBa mRNA 轉錄，調控NF-κB 活性減輕炎癥反應。上述文獻提示長春西汀具有一定的抗炎作用，可改善機體免疫促進AIS 患者盡快恢復。而兩組在溶栓90 d 后CD4+T、CD8+T、CD19+B 和CD56+自然殺傷細胞比較無統計學意義，可能與患者疾病癥狀逐漸控制，機體逐漸恢復免疫力明顯改善有關。

本研究在并發癥及不良反應方面發現，兩組患者均未出現死亡、心肌梗死、腦梗死復發、腦疝等并發癥。聯合組中1 例患者出現胃腸道出血不良反應，不良事件發生率為2.50%(1/40)，阿替普酶組中3例胃腸道出血、1 例疑似肺部感染，并未見其他不良事件，不良反應事件發生率為10.00(1/40)，無論是單一用藥還是聯合用藥，均未出現嚴重并發癥或不良反應事件，推測與本研究納入對象在發病4.5 h 內獲得及時治療有關，減少了發病時間過長對藥物作用的干擾。

綜上所述，阿替普酶聯合長春西汀療效優于單一藥物治療，聯合治療可明顯改善神經功能、神經功能缺損及免疫功能，本研究未見嚴重不良反應進一步驗證了藥物的安全性。但本研究仍存在不足之處是樣本量小及屬于單中心研究，待后續納入更多病例展開多中心研究，其次是關于長春西汀抗炎治療AIS的作用機制本并未明確，可作為未來的研究方向深入探討。