布地奈德聯合甘露聚糖肽膠囊治療AECOPD的療效及對患者免疫功能、氧化應激水平的影響

任小慧，趙寶蓮，任艷陽

陜西省第四人民醫院老年病科，陜西 西安 710043

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是因為慢性支氣管炎等其他原因導致的細支氣管不完全阻塞狹窄，是臨床發病率較高且特征為進行性發展的持續性氣流受限的肺部疾病。慢性阻塞性肺疾病急性發作期(acute chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是氣道損傷加速而導致的疾病，嚴重時常常出現呼吸衰竭，甚至導致患者死亡[1]。在AECOPD 的治療方面，目前主要通過吸氧和使用抗生素、支氣管擴張劑、糖皮質激素等藥物來達到緩解炎癥反應作用，從而有效提高患者的呼吸功能、供氧能力[2]。布地奈德是一種糖皮質激素，其可有效抑制炎癥反應，阻止肺功能進行性惡化，是AECOPD 發作治療的主要藥物[3]。除常規治療方法外，通過其他治療方式增強機體的免疫功能也是AECOPD 治療的一種有效方式[4-5]。COPD 患者不管是處在急性發作期還是緩和期，機體都處于氧化和抗氧化失衡的狀態，氣道氧化應激的失衡被認為是導致COPD 急性發作的原因之一[6]。研究發現，甘露聚糖肽對于呼吸系統感染的治療效果顯著，其能增強黏膜免疫系統的防御能力和創傷修復能力，還具有改善其調節功能的作用，可用于呼吸系統反復感染的治療中[7]。近年來，有學者對AECOPD 患者在常規通氣治療及抗生素、糖皮質激素、支氣管擴張劑等治療的基礎上聯合應用免疫功能強化治療，發現其在改善患者免疫功能和抗感染能力，減少急性期發作次數及促進病情康復等方面具有積極的促進作用[8]。本研究通過布地奈德聯合甘露醇聚糖肽治療AECOPD，探討其對患者肺功能、炎癥反應、免疫功能和氧化應激水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取陜西省第四人民醫院于2018 年 1 月 至 2019 年 10 月 期 間 收 治 的 120 例AECOPD患者納入研究。納入標準：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007 年修訂版)》中的診斷標準[9]：(2)經肺功能、胸部X 線片、心電圖等檢查證實為AECOPD。(3)年齡18周歲及以上；(4)病程≥1年。排除標準：(1)合并有支氣管擴張、支氣管哮喘、呼吸衰竭、活動性肺結核者；(2)患有惡性腫瘤、心腦血管疾病及糖尿病等慢性消耗性疾病者；(3)治療前14 d內使用糖皮質激素類藥物者；(4)治療前3個月應用免疫抑制劑藥物者；(5)肝腎功能不全者；(6)對本研究藥物嚴重過敏者；(7)孕婦或哺乳期患者。根據隨機數表法將患者分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中男性31例，女性29例；年齡21～55歲，平均(32.1±3.8)歲；病程5～9年，平均(3.1±0.2)年；臨床分級：Ⅱ級22例、Ⅲ級31例、Ⅳ級7例。觀察組中男性29例，女性31例；年齡22～45歲，平均(31.9±2.9)歲；病程6～8 年，平均(2.1±0.3)年；臨床分級：Ⅱ級19例、Ⅲ級32例、Ⅳ級9例。兩組患者的性別、年齡、病程、臨床分級等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者均書面告知并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予祛痰、平喘、抗感染及改變水電解質紊亂等常規治療方案。同時通過霧化給藥布地奈德懸濁液(規格：2 mL：0.5 mg，批號：D14200071208，魯南貝特制藥有限公司)、吸入用沙丁胺醇溶液(規格：2.5 mL：5 mg，批號：C14200070695，山東京衛制藥有限公司)，給藥劑量為布地奈德懸濁液2 mL、硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mL，2 次/d，7 d 為一個療程，連續治療兩個療程。觀察組在對照組的治療基礎上增加口服甘露聚糖肽膠囊(規格：10 mg/粒，國藥準字：H20103312，天津天士力藥業有限公司)，10 mg/次，3 次/d，7 d 為一個療程，連續治療兩個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 肺功能 分別在治療前和治療后應用肺功能儀檢測肺功能指標，包括第1 秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、呼氣高峰流量(peak expiratory flow，PEF)和第1 秒用力呼氣量/用力肺活量(forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity，FEV1/FVC)。

1.3.2 免疫功能 對兩組患者治療前和治療后的外周靜血中的T 淋巴細胞亞群、自殺傷細胞(natural killer cell，NK)、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)及血清炎癥因子8 (inflammatory factor 8，IL-8)、腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor α，TNF-α)水平進行測定。取空腹狀態下的外周靜脈血5 mL，3 mL 通過流式細胞儀進行T 淋巴細胞亞群計數，通過速率散射免疫比濁法對血清(12 000 rmp/min 離心取上清)中的免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白 G (immunoglobulin G，IgG)水平測定；通過流式細胞儀對外周靜脈血中的CD4+、CD8+T 細胞比例、NK 細胞百分比指標進行測定；剩下2 mL 經過低速離心(3 000 r/min)取上清，通過雙抗體夾心酶聯免疫吸附法對血清中的IL-8 和腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥因子進行測定，ELISA試劑盒購于南京建成生物工程研究所，檢測步驟嚴重按照說明書進行。

1.3.3 氧化應激水平 在治療前和治療后測定血清樣本中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活力及丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度：使用硫代巴比妥酸法測定MDA，使用黃嘌呤氧化酶法測定SOD 活力。操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.3.4 安全性 記錄患者治療過程中不良反應的發生情況。

1.4 療效判定標準 根據監測結果判斷治療效果。判定標準[10]：完全緩解：所有癥狀都消除，FEV1或PEF 增加≥35%；顯效：癥狀有明顯好轉，25%≤FEV1或PEF增加幅度＜35%；有效：癥狀有好轉跡象，15%≤FEV1或PEF 增加＜25；完全無效：癥狀沒有任何好轉，FEV1或PEF 水平治療前后無明顯變化。有效率=(完全緩解+顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0 統計軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，組間比較采用t 檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為96.7%，明顯高于對照組的81.7%，差異有統計學意義(χ2=6.988，P=0.008＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肺功能比較 治療前兩組患者的肺功能指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FEV1、PEF、FEV1/FVC 較治療前均明顯升高，且觀察組患者的FEV1、PEF、FEV1/FVC 明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的肺功能比較()

表2 兩組患者治療前后的肺功能比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數FEV1(L) PEF(L·S) FEV1/FVC(%)對照組觀察組t值P值60 60治療前1.34±0.11 1.32±0.07 1.188 0.237治療后2.28±0.89a 2.69±0.39a 3.268 0.001治療前2.15±0.25 2.13±0.35 0.360 0.719治療后2.48±0.38a 2.99±0.78a 4.553 0.001治療前51.88±4.39 50.68±5.79 1.279 0.203治療后60.49±4.90a 78.19±7.89a 14.762 0.001

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能和炎癥因子比較 治療前，兩組患者的免疫功能指標和炎癥因子水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的 CD3+、CD4+、NK、CD4+/CD8+和IgG、IgA、IgM 水平較治療前均明顯升高，CD8+、血清 IL-8 和TNF-α水平明顯降低，且除CD8+以外，觀察組患者治療后的免疫功能指標和血清炎癥因子水平與對照組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后的氧化應激水平比較 治療前，兩組患者的血清MDA 和SOD 比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MDA 明顯降低，SOD 明顯升高，且治療后觀察組患者的SOD、MOD 水平與對照組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者的不良反應比較 治療期間，觀察組和對照組均沒有嚴重不良反應，對照組中1 例患者有短暫惡心，細菌感染1例，觀察組中1例患者出現口干，停藥后癥狀緩解。

表3 兩組患者治療前后的免疫功能和血清炎癥因子水平比較()

表3 兩組患者治療前后的免疫功能和血清炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

項目 對照組(n=60)觀察組(n=60)t值P值CD3+(%)治療前治療后CD4+(%)治療前治療后CD8+(%)治療前治療后CD4+/CD8+治療前治療后IgA(g/L)治療前治療后IgG(g/L)治療前治療后IgM(g/L)治療前治療后NK(%)治療前治療后IL-8(ng/mL)治療前治療后TNF-α(ng/mL)治療前治療后45.95±3.90 52.09±3.98a 47.19±3.88 62.09±2.89a 1.746 15.748 0.083 0.001 28.08±3.82 31.08±2.89a 28.01±3.02 38.01±2.38a 0.111 14.338 0.912 0.001 34.08±5.81 30.07±4.29a 34.01±4.80 29.01±3.19a 0.072 1.536 0.943 0.127 0.82±0.11 1.11±0.20a 0.82±0.21 1.52±0.18a 0.000 11.803 1.000 0.001 2.36±0.38 2.61±0.19a 2.31±0.41 3.21±0.29a 0.693 13.405 0.490 0.001 11.37±1.28 12.01±2.01 11.28±0.99 17.09±1.05a 0.431 17.351 0.667 0.001 1.22±0.20 1.46±0.22a 1.28±0.16 1.71±0.10a 1.815 8.013 0.072 0.001 21.03±4.82 20.01±4.96 20.86±3.94 27.12±3.90a 0.212 8.729 0.833 0.001 394.22±72.89 182.22±61.33a 399.22±91.95 82.23±27.89a 0.330 11.496 0.742 0.001 32.28±8.46 23.19±3.79a 33.29±8.01 16.79±3.47a 0.672 9.647 0.503 0.001

表4 兩組患者治療前后的血清氧化應激水平比較()

表4 兩組患者治療前后的血清氧化應激水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數MDA(nmol/L) SOD(U/mL)對照組觀察組t值P值60 60治療前7.82±1.51 7.49±0.99 1.416 0.160治療后5.01±0.22a 4.01±0.22a 24.896 0.001治療前56.87±3.89 55.72±4.01 1.594 0.114治療后78.64±5.01a 99.08±6.99a 18.410 0.001

3 討論

COPD患者反復多次的急性加重炎癥表現會導致肺功能呈進行性下降，加速病情進展，還會使患者死亡風險明顯增加[11]。目前，關于AECOPD尚無十分有效的治療方式，其臨床治療目的在于快速有效緩解癥狀、縮短病程、促進病情快速轉歸和盡可能減少并發癥的發生[12]。因為免疫功能下降和紊亂，COPD 患者容易出現反復發作且不易徹底被控制的呼吸系統感染，長期的慢性炎癥刺激會使大氣道大量分泌黏液，從而損傷氣道壁，阻塞小氣道，對肺實質產生破壞，最終引起氣道阻塞和重塑，進而促使COPD 患者病情進展[13]。雖然目前有關免疫功能在COPD發生發展中的具體作用機制還不明確，但對患者在常規治療基礎上聯合免疫功能的糾正和提高已經得到廣泛認可。氧化應激作為一個新的切入點，也被認為是慢阻肺發生的病機之一[14]。

布地奈德是糖皮質激素的一種，也是目前唯一可以通過氣道給藥的糖皮質激素[15]，其具有良好的抗炎效果，能夠顯著緩解氣道炎癥、減少氣道高反應，降低細胞因子和肥大細胞對正常氣道細胞的損害。但在實際治療中，單一吸入糖皮質激素治療對COPD 的療效有一定的局限性，需聯合其他藥物配合治療以達到取長補短、增效減毒達的目的。研究顯示，甘露聚糖肽對AECOPD 患者可通過免疫功能和應激能力的調節來達到減輕氣道炎癥損傷、降低急性發作次數、改善肺功能的目的[13]。本研究對AECOPD 患者在常規治療和布地奈德霧化吸入治療的基礎上采用甘露聚糖肽輔助治療，結果發現：觀察組有效率為96.7%，明顯高于對照組的81.7%，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后觀察組患者的FEV1、PEF、FEV1/FVC 均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，治療后觀察組患者的CD3+、CD4+、NK 細胞、CD4+/CD8+和IgG、IgA、IgM 水平均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；觀察組治療后的IL-8、TNF-α均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后其血清MDA 水平明顯低于對照組，SOD 明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。提示對AECOPD患者在布地奈德霧化吸入治療基礎上聯合甘露聚糖肽膠囊有利于促進患者肺功能、免疫功能的改善，抑制炎癥細胞因子的釋放，減輕機體氧化應激水平，從而明顯提高患者的治療效果。

綜上所述，布地奈德聯合甘露聚糖肽膠囊治療AECOPD患者更加安全有效，聯合甘露聚糖肽膠囊治療能明顯提高患者免疫功能，降低其炎癥細胞因子和機體氧化應激水平，能明顯改善患者肺功能指標，值得臨床推廣。