磁共振神經突定向擴散與密度成像對腦膠質瘤分級的研究進展

琚超，王敏，王紅

腦膠質瘤(gl ioma cer ebr i，GC)是起源于神經膠質細胞，發生于神經外胚層的腫瘤，是顱內最常見的惡性腫瘤，發病率占顱內原發性腫瘤的80%［1］，居第1位，好發于成人，多發于額葉、顳葉以及頂葉。根據病理類型，顱內的膠質細胞可以分為星形細胞、少突膠質細胞和室管膜細胞，這些細胞發生惡性轉變就可以分別形成星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤、少突-星形膠質細胞瘤和室管膜瘤等病理類型的膠質細胞瘤。根據惡性程度，WHO將膠質瘤分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級等級別，其中低級別膠質瘤(l ow-gr ade gl ioma，LGG)包括Ⅰ級、Ⅱ級，高級別膠質瘤(high-gr ade gl ioma，HGG)包括Ⅲ級、Ⅳ級。患者在腫瘤切除后所得到的最終病理診斷結果一般是結合病理類型和病理分級的綜合診斷。目前，應用于腦膠質瘤分級診斷的磁共振成像技術有很多，尤其是擴散磁共振成像(dif f usion magnet ic resonance imaging，dMRI)，例如擴散加權成像(dif f usion-weight ed imaging，DWI)，是一種利用ADC來定量分析腫瘤實性區域及瘤周區域水分子擴散受到阻礙程度的擴散 磁 共 振 成 像［2-4］；擴 散 張 量 成 像(dif f usion t ensor imaging，DTI)通過利用組織內呈高斯分布的水分子運動的異常來定性、定量分析神經纖維的細微變化，即腦白質纖維的走形及其與腫瘤的關系［5-6］；擴散峰度成像(dif f usion kur t osis imaging，DKI)作為DTI的延伸，通過利用非高斯分布模型，來更加準確地反映組織內呈非正態分布的水分子的擴散情況以及生物組織微觀結構的變化［7-10］；神經突定向擴散與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)則是DWI的延伸，不僅可以估計神經內室的神經突起密度指數和取向分散指數，而且可以提供有關游離水成分和細胞外間隙(軸突外)擴散限制的具體信息，從而能夠更加準確地顯示腦組織的微觀結構的改變［11-12］。

以上技術均是非侵入性檢查，對膠質瘤的分級診斷均具有一定的價值，其中因為DWI掃描速度快以及具有較高的診斷效能，已經成為一種常規的磁共振掃描序列被應用于膠質瘤的分級診斷中。不同的擴散磁共振成像技術各具不同的診斷效能，都能為腦膠質瘤的分級診斷提供依據，但是因為NODDI作為一種比較新的擴散磁共振成像技術，其各項參數與腦組織微觀結構具有更高的相關性，且迄今為止對腦膠質瘤的分級診斷研究也比較少。因此，本研究將對NODDI的成像原理、特征及其在腦膠質瘤的分級診斷中的研究進展進行綜述。

1 NODDI的成像原理及特征

MRI作為一種較好的非侵入性腦組織微觀結構評價工具，目前在臨床上的應用甚廣。隨著磁共振技術的不斷發展，越來越多的成像技術被應用于科研及臨床中，其中擴散磁共振對于腦組織微觀結構的研究成為了近些年來神經影像學研究的熱點。NODDI作為一項新興的dMRI技術在2012年由Zhang等[13]提出，目前已經在中樞神經系統疾病的研究中展開。

神經組織中細胞內外的水分子各具有不同的擴散方式。細胞內水分子由于受神經突起限制的空間而表現為受限擴散，呈非高斯位移分布的特點；而細胞外空間中的水分子呈高斯位移分布的特點，是由于受神經突起周圍空間內的神經膠質細胞、胞體等的影響，表現為受阻擴散。dMRI對神經突起形態變化的測量正是利用細胞內外水分子的不同擴散方式來實現的。NODDI基于細胞內外水分子不同的擴散模式，并加入了腦脊液(cer ebrospinal f l uid，CSF)隔室，建立了一種專門區分3種微結構環境的三室生物物理模型，使得它對神經突密度及方向離散度具有高敏感度及特異度。與DTI相比，NODDI能夠將影響其參數各向異性分數的神經突密度和纖維方向離散度這2種主要因素區分開來，且能夠單獨分析每一種因素，因此，NODDI在分析組織微觀結構變化方面顯示出了更高的特異性。

現階段，該技術通過后處理技術得到4個微結構參數：①神經突內容積比(int r a-neurit e vol ume f r action，Vin或ICVF)；②神經突起方向分散程度(or ient at ion disper sion index，ODI)；③濃度參數的沃森分布(kappa)；④各向同性間隔的體積分數(vol ume f raction of the isotropic compartment，FISO或f CSF)，即體素內各向同性自由擴散的水分子體積分數(isot r opic vol ume f r act ion，VISO)。其中ICVF反映神經突密度(neur it e densit y index，NDI)，ODI用來量化神經突起方向的變化，kappa值用來評價神經突起方向擴散的程度，VISO代表體素內各向同性自由擴散的水分子體積分數[14-15]。NODDI作為一種新興的能夠量化神經突起形態的磁共振技術，它為健康人群與疾病人群的對比以及與人腦功能有關的神經細胞的微觀結構的基礎研究呈現了新的方向。

2 NODDI對腦膠質瘤分級診斷的研究進展

前一階段研究表明，NODDI通過建立三室生物物理模型，在對神經突起密度指數、方向分散指數及相關腦組織的微觀結構變化的評估中顯示出了較高的敏感度及特異度[16]。NODDI目前已在科研及臨床中顯示出了巨大的價值，如：腦卒中[17-18]、帕金森病[19-21]、半乳糖血癥[22]、局灶性腦皮層發育不良[23-24]、新生兒缺氧缺血性腦病[25]等。但NODDI作為一種新興的擴散磁共振成像技術，目前應用于膠質瘤的分級診斷的研究尚少。

腦膠質瘤作為一種預后較差的原發性顱內惡性腫瘤，表現出高度的復雜性和異質性，包括細胞密度、細胞大小、異型性和壞死的出現、血管增多等。依據腦膠質瘤的發病機制及發生、發展過程來講，腦膠質瘤的發生、發展不是單一分子機制所調節的，一定是涉及了多個分子、多條通路[26-28]。

在腦膠質瘤的分級診斷中，磁共振擴散成像技術DTI、DKI都表現出來很高的診斷價值。然而，在HGG中，對膠質瘤Ⅲ級和IV級的鑒別仍具有挑戰性。Maximov等[2]研究表明，應用磁共振NODDI技術可以提取白質纖維束的體積分數，如神經束密度和各向同性體積分數參數，可為膠質瘤LGG(Ⅱ級)與HGG(Ⅲ級)以及HGG中Ⅲ級與Ⅳ級同時分級建立可靠的標準。隨著膠質瘤級別的提高，腫瘤表現出更高的細胞密度、更多的核異型性、更高的多形性以及更多的血管生成和壞死。膠質瘤級別越高，侵襲性越高，腫瘤細胞數目越多，膠質細胞密度將增高，神經突內空間的體積越大，水分子運動受阻的幾率也隨之提高。其中組織中水分子的擴散能力主要與細胞外結構有關，筆者在此假設，在膠質瘤中，軸突內容積分數的增加可能是由沿軸突束生長的惡性腫瘤細胞決定的，即軸突外容積分數的減少是由于腫瘤細胞與膠質細胞比值增加所導致的。隨著膠質瘤侵襲性的增加，將伴有白質纖維束的降解和破壞，導致組織微觀結構的改變和軸突束內較高的擴散度。在此研究中，NOODI技術存在一些局限性。腦組織白質纖維束的退化將導致較高的ODI值和相關纖維束的不確定性，并且引起軸突束內細胞堆積更致密、擴散度更高等顯微結構的改變。在高級別膠質瘤中，像ODI這樣的參數已經不能反映真實的軸突密度，ODI值可能是由額外的腫瘤結構與殘留的白質結構共同決定的[29]。此外，除了不斷增長的細胞內腫瘤間隔區，也要考慮到腫瘤組織血管化的顯著增加。血管化實質上改變了各向同性擴散空間，降低了它對總信號的貢獻。最后，腫瘤的成熟可能與其非常不規則的結構有關，需要更精確的建模，如包括不同軸突內間隙的細胞內間隙，增加微血管環境等。因此，新的模型參數需要新的成像方式，例如，基于振蕩梯度、隨時間變化的擴散系數[30]或各向同性擴散加權[31]。

Zhao等[32]研究表明，對于HGG，NODDI參數在腫瘤實性區域顯著增高，而ICVF平均值在瘤周區域顯著降低。ICVF值可明顯區分LGG(Ⅱ級)和HGG(Ⅲ級)膠質瘤。結合患者年齡和腫瘤實性區域、瘤周區域ICVF平均值，對膠質瘤分級診斷的準確度最高。NODDI是在受阻和受限擴散模型的基礎上發展起來的[13]。擴散受阻的特征是細胞外空間中的水，如體細胞和膠質細胞的細胞膜所定義的那樣。受限擴散指的是水在受限空間中的擴散，它描述了細胞內空間中的水，例如，被軸突或樹突膜包圍的水。膠質瘤以不同程度的細胞增生、核多形性、血管內皮細胞增生和微血管密度為特征。所有這些轉變都會取代正常的腦組織，并滲透到鄰近的腦組織，導致大腦微環境的改變。與對側正常腦白質(nor mal-appear ing whit e mat t er，NAWM)相比，膠質瘤引起軸突和神經元纖維投射中斷，導致細胞內擴散率降低，從而導致ICVF值較低。膠質瘤的ODI值高于NAWM，這可能是由于神經纖維斷裂導致腫瘤組織趨于各向同性擴散所致。與LGG相比，HGG具有更高的細胞密度、核多形性、內皮細胞增殖和微血管密度，可以通過阻礙和限制擴散方式來高度限制水分子的運動。因此，預計HGG具有比LGG更高的ICVF值。類似地，HGG對正常腦組織的破壞比LGG更顯著，而且更傾向于各向同性擴散，導致ODI值更高。結果與假設相一致，HGG的細胞增殖水平明顯高于LGG，且ICVF和ODI的平均值均較LGG高。另一方面，HGG的生長方式比LGG更具侵略性，并滲透到鄰近的腦組織。腫瘤浸潤而不是替代腦實質會影響正常腦組織的完整性，從而減少瘤周區水分子擴散的障礙和限制。因此，假設在PT區域HGG的ICVF值低于LGG。此外，LGG的ICVF值低于對側NAWM。研究結果表明，HGG組PT區的ICVF平均值明顯低于LGG組，與假設相一致。

王婧妍等［33］探討了NODDI其中的兩個參數ICVF及ODI在高、低級別膠質瘤分級診斷中的應用。該研究表明，隨著膠質瘤級別的改變，腫瘤表現出更高的細胞密度、更多的核異型性、更高的多形性以及更多的血管生成和壞死等一系列變化，從而導致細胞內外水分子擴散方式的變化，得出HGG組腫瘤實質區的各參數均高于LGG組。與腦組織正常對照區相比，由于腫瘤細胞的增多不斷浸潤正常細胞，細胞內水分子擴散方式的改變，以及腫瘤瘤周水腫不僅有血管源性水腫，還包含了大量具有侵襲性的腫瘤細胞，因此HGG組、LGG組腫瘤實質區域、瘤周水腫區域的ICVF各參數值均較正常對照區減低。沈蒙蒙等[34]對30例腦膠質瘤患者進行磁共振NODDI多參數VISO、ODI、kappa值、神 經 突 內 體 積 分 數(int r acel l ul ar vol ume f ract ion，VIC)及神經突外體積分數(ent ercel l ul ar vol ume f r act ion，VEC)(分為空間三坐標方向xVEC、yVEC、zVEC)研究比較時發現，NODDI可以通過數值來直觀定量地顯示腫瘤實質區、水腫區細胞內外水分子擴散方式的變化。從腫瘤的變化過程來講，隨著腫瘤級別的改變，腫瘤惡性程度、侵襲性、核異質性、腫瘤細胞的數量、膠質細胞的密度、神經突內體積分數、微血管的分布情況等都將發生改變[35-36]。該研究表明，NODDI各參數均能夠較好地反映出腫瘤實質區域及水腫區域組織微結構的變化。VISO越高，ODI、VIC、VEC也越高、kappa越廣。在此研究中，可以得出HGG組腫瘤實質區的各參數均高于LGG組，主要與膠質瘤級別的增加所引起的上述組織結構、病理變化相關。而與正常對照組相比，HGG組、LGG組實性區及水腫區的VISO、ODI、VIC、VEC(x、y、z至少一個方向)、kappa均較高，其主要原因是水腫不僅有血管源性水腫還存在著腫瘤細胞的生長。

NODDI作為一種新興的擴散磁共振成像技術，它可以提供腦組織微結構的變化。當前研究結果表明其對膠質瘤的分級診斷具有較高的診斷效能，但部分結果仍存在一些差異，不足之處在于：①該技術某些參數量化組織微觀結構的變化的準確度有待進一步驗證；②該技術應用于膠質瘤的研究尚少且研究樣本量有限，需要更多的研究及更大的樣本量來佐證前一階段的研究結果；③后處理繁瑣、冗長，為臨床提供結果分析可能不夠及時。

3 展望

NODDI作為一項新興的擴散磁共振成像技術，其參數指標與腦組織微觀結構的改變的相關性更加直接、具體，為了解疾病的發生、發展提供了機會。NODDI利用多室生物物理成像模型，突破了DWI、DTI及DKI技術的局限性，但在基于人類的臨床研究中其參數的價值尚未得到證實，而在膠質瘤的分級診斷中，也只討論了ICVF、ODI兩個參數值，其他參數尚未被討論。同時，需要指出的是除了運用NODDI對腦膠質瘤分級進行輔助診斷外，也不能因此忽視結合患者的臨床表現，提高診斷的準確性。相信在不久的將來磁共振NODDI技術能夠為腦膠質瘤的分級診斷提供更多、更有效的診斷價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。