磁共振神經突方向離散度和密度成像在阿爾茨海默癥中的研究進展

韋志豪，王紅

阿爾茨海默癥(Al zheimer’s disease，AD)作為神經系統最常見的不可逆退行性疾病之一，是引起癡呆癥最常見的病因，占癡呆的60%～80%[1]。根據世界衛生組織的統計，目前全世界大約有4500萬人患有癡呆癥，隨著人口的老齡化，預計到2050年，這一數字還會翻倍[1]，這使得癡呆成為全球最大的公共衛生挑戰之一。而我國老齡化也日益嚴重，根據相關社會調查，我國60歲以上老人患老年癡呆的比例約為4.16%[2]。

AD主要表現為認知功能障礙、記憶力減退、行為異常等，并隨著病情發展逐漸加重，最終因生活不能自理而死于并發癥[3]。對于AD的治療[4]，目前批準上市的幾種藥都只是控制癥狀，并不能改變病情的進展，更不能治愈AD。而且臨床確診的AD多數已到中晚期，此時的治療效果更不佳。輕度認知障礙(mil d cognit ive impair ment，MCI)是介于正常衰老和AD之間的一種中間狀態，MCI轉化為AD的概率很高，臨床上把MCI看作臨床前期的AD。有相關統計資料顯示[5]，在未采取干預措施的前提下，5年后MCI轉變為AD的幾率高達72%。而另有研究表明[6]，在早期AD及MCI階段，采取合理的干預措施有可能逆轉或延緩認知能力的下降。因此，探索敏感度高的診斷方法對MCI和早期AD的確診極為重要。

1 AD發生機制

目前AD發病的機制和病因還未完全探索清楚，現階段比較流行的主要有淀粉樣蛋白級聯假設、Tau假說、神經遞質假說、神經炎性假說和遺傳假說等[7]。其特征性病理改變是細胞外β淀粉樣蛋白(βamyl oid，Aβ)沉積形成的老年斑(senil e pl aques，SP)和細胞內Tau蛋白過度磷酸化引起的神經原纖維纏結(neurof ibr il l ar y t angl es，NFT)[8]。

1.1 淀粉樣蛋白級聯假設

生理狀態下，Aβ除了可以在腦內產生，還可以在許多外周器官產生，而且腦內、腦外都具有清除Aβ的能力，因此通過腦內、腦外共同作用，使得Aβ的產生與降解處于動態平衡的狀態，從而避免Aβ對大腦的損傷。但是當各種危險因素將這種平衡打破后，將引起Aβ產生過多或者降解減少，從而導致Aβ的異常聚集，形成SP。沉積的Aβ一方面會改變細胞外環境，從而引起神經元變性，降低了突觸可塑性[9]，并導致神經突營養不良性[10]；另一方面可激活膠質細胞，使其產生并釋放炎癥因子，引起神經系統的炎癥反應，小膠質細胞還具有吞噬功能，激活后可吞噬、破壞神經元[11]。同時，沉積的Aβ還會刺激Tau進入毒性狀態[8]。由此可見，Aβ可能就是AD發病的“元兇”[12]。

1.2 Tau假說

Tau是一種在神經元中表達的蛋白質，生理狀態下對細胞骨架中的微管有穩定作用，同時還參與神經元物質運輸和細胞間信息傳遞。當Tau磷酸化和去磷酸化的動態平衡受到破壞后，過度磷酸化的Tau沉積在細胞內形成NFT。研究表明[13]，過度磷酸化的Tau異常聚集可能會減少AD中的神經突密度和離散度。而且Bl oom等[14]發現，過度磷酸化發生在Aβ的下游，積累的Aβ可能刺激Tau從正常狀態轉變為毒性狀態。此外，過度磷酸化的Tau通過正反饋回路又進一步促進Aβ的沉積[15]。

1.3 膠質細胞炎癥反應假說

正常情況下，小膠質細胞和神經元共同維持神經系統的穩態，大腦產生的Aβ通過小膠質細胞的吞噬功能清除。在AD早期階段[16]，小膠質細胞的吞噬作用和產生降解酶，清除Aβ聚集物和壞死神經元，從而延緩AD進程。但在AD進展期時，大量Aβ聚集和過度磷酸化Tau刺激膠質細胞異常激活[17]，使其分泌大量促炎因子和趨化因子，引起局部炎癥反應，導致神經元受到嚴重且不可逆的破壞[18]，尤其是神經突密度和離散度降低[13,19]。而且這種神經炎癥反應是自給自足的且永久存在的。

除此以外，Evans等[20]認為APOE e4等位基因攜帶者也可能處于認知下降和AD的較高風險中，并且Sl at t ery等[21]和Mol e等[22]也分別探究載脂蛋白ε4對灰質、白質微觀結構的改變。另外，Metzl er-Baddel ey等[23]也探究發現中年肥胖可能是晚期AD的危險因素，這可能是與肥胖相關的神經炎癥導致邊緣結構受損。由此可見，AD的發病可能是由多因素、多機制相互作用的復雜過程[4,24]。但這些不同機制最終的結果都是神經元的纖維纏結和變性壞死[25]，神經突密度及離散度降低[13,19]。

2 NODDI技術背景及成像原理

對于組織微觀結構的改變，擴散磁共振成像(dif f usion magnet ic r esonance imaging，dMRI)已成為常用的檢查方法之一。傳統的擴散張量成像(dif f usion t ensor imaging，DTI)的理論基礎是假定水分子在各個方向的擴散是自由、不受限的，即高斯運動。但在實際人體組織中的水分子擴散并不是完全自由且不受限的，細胞膜、細胞器等都會限制水分子的自由擴散，即非高斯運動，因此DTI的兩個重要參數部分各向異性分數(r act ional anisotr opy，FA)和平均擴散系數(mean dif f usivit y，MD)都缺乏特異性。基于此缺點，Jensen等[26]提出以非高斯分布模型為基礎的另一種dMRI——擴散峰度成像(dif f usion kur t osis imaging，DKI)，該模型將水分子真實的擴散位移與理想狀態下的水分子擴散位移間的偏離用峰度來量化，使得水分子擴散受限的程度和不均質性得到更準確的反應。其參數包括平均峰度(mean kur t osis，MK)、峰 度 各 項 異 性(kurt osis anisot ropy，KA)、軸 向 峰 度(axial kur t osis，AK)和徑向峰度(r adial kur t osis，RK)，其中MK最具有價值，能反映感興趣區組織微結構的復雜程度，MK越大，組織微結構就越復雜。所以在評估組織微結構能力方面，DKI比DTI更具有特異性。但DKI只是DTI模型在數學上的延伸，組織內非高斯分布的內在生理機制并不能得到真實反映。所以，Zhang等[27]通過在受阻與受限復合擴散模型的基礎上加入腦脊液隔室，建立了以三室擴散模型為基礎的新型擴散成像技術——神經突方向離散度和密度成像(neurite dir ect ion disper sion and density imaging，NODDI)，該技術能區分細胞內、細胞外和腦脊液這3種微結構組織模型[28]：神經突內水的擴散受限，神經突外水的擴散受阻，腦脊液水分子完全擴散自由。每個隔室中水分子擴散互不影響，所以可獲得獨立的標準化MR參數[28]：神經突內體積分數(int r acel l ul ar vol ume f r act ion，Vic)或 神 經 突 密度(neur i t e densi t y i ndex，NDI)、神 經 突 方 向 離 散 度(orientation dispersion index，ODI)、腦脊液體積分數(isotropic vol ume fraction，Viso)、神經突外體積分數(entracellular volume f r action，Vec)，并規定Viso+Vic+Vec=1。其中NDI和ODI的應用價值最高，在白質中，ODI可以量化軸突的彎曲和分叉度；在灰質中，ODI可以定量估算樹突的分布情況，進而直接反映灰質的復雜程度，可見NODDI對灰質、白質都比較敏感，這將有利于更深入地探索AD病理機制。

雖然NODDI解決了DTI和DKI所存在的缺點，提高了對組織微觀結構的敏感性和特異性，但NODDI也有不足之處[28]。首先，NODDI用Wat son分布來描述神經突方向，這對于非對稱性分布的神經突離散模式并不敏感；其次，NODDI對設備的軟硬件配置要求比較高，不利于在下級醫院開展該技術；此外，掃描時間比較長，部分患者難以配合；而且，圖像的后處理也比較繁瑣耗時，難以開展對急癥的應用。

3 NODDI在AD中的研究進展

AD作為神經退行性疾病，其主要病理改變就是神經元及神經突的變性、喪失，并隨著時間的推移而發生不可逆加重，直到中晚期，神經元大量丟失，引起腦實質大體上的萎縮。傳統的結構磁共振就是通過評估腦實質的萎縮程度來分析AD，但不能評估腦組織微觀結構的改變，所以很難依靠結構磁共振評價MCI和早期AD，而dMRI對組織微觀結構較為敏感。Col on-Per ez等[29]通過對比淀粉樣變性的TgCRND8小鼠模型中白細胞介素6對腦實質微結構的改變，證實Aβ能降低FA和ODI，但白細胞介素6產生了“保護性”作用，抵消了內源性Aβ沉積導致的FA降低，反而觀察到FA升高。Col gan等[30]通過在AD的Tau病理模型上對比DKI和NODDI兩種擴散模型，發現在Tau負擔程度最高的灰質區域，NODDI和DKI都能將異常改變區分出來，但僅有來自NODDI模型的神經突密度指數與高磷酸化Tau蛋白水平的組織學測量相關，而高磷酸化的Tau蛋白與AD發病密切相關。所以，NODDI在小鼠實驗模型上可以為AD的病理學改變提供高特異性的參數。而Par ker等[31]將NODDI運用于年輕AD患者，探究皮質區NODDI指標是否比皮質宏觀結構指標更可能成為AD病理學的敏感標志物，選取AD的神經病理學改變的早期部位(腸內皮質、顳下回、顳中回、梭形回位)和中央回作為感興趣區，發現病例組NDI、ODI及皮質厚度都有所降低，在調整皮質厚度和ODI后，NDI仍然有所降低，調整皮質厚度和NDI后，ODI也明顯低于對照組。而且，NDI的差異不僅存在于萎縮的大腦區域，在沒有明顯萎縮的區域(中央回)也存在明顯差異。由此證明皮質區的NODDI指標可提供除單獨的皮質變薄之外的與AD有關的病理學信息，并支持NODDI指標作為AD中皮質病理改變的敏感標志物。Nichol as等[32]也用NODDI技術探究MCI和AD患者的腦實質微觀結構，發現MCI患者顳葉和頂葉皮質區域的NDI均明顯降低，而在AD患者頂葉、顳葉和額葉的皮質區域NDI和ODI均明顯降低。在控制了皮質厚度后，比較相同大腦區域內的微觀結構，發現MCI和AD患者的NODDI指標也存在差異。此外，對皮質厚度正常的MCI患者，顳、頂和后扣帶區域的皮質NDI也有降低。由此可見，NODDI指標既能檢測宏觀結構變化，又能在宏觀結構發生變化之前，檢測MCI和早期AD皮質的微觀結構的病理改變。而對于白質區域的探究，Fu等[33]運用NODDI和DTI兩種擴散模型分別探究正常人、MCI和AD腦白質區的微觀結構變化，結果發現與正常人相比，MCI和AD組的NDI和ODI值顯著降低，Viso值顯著升高；但MCI組的FA值沒有顯著差異，而AD組的FA值明顯低于正常，由此可見NDI和ODI對白質微結構變化的敏感性高于FA。所以，NODDI在MCI和早期AD的診斷中可能優于DTI。

4 展望

傳統DTI雖然能檢測腦組織微觀結構復雜性，但該技術存在明顯不足之處。DTI不能準確分析白質纖維分叉和交叉，對同向性組織(如腦皮質、胼胝體)敏感性和特異性更低，而NODDI作為一項新型擴散磁共振技術，克服DTI的這些缺點，可定量描述神經突密度和方向離散度，而神經突密度和方向離散度都是影響FA值大小的因素，所以，NODDI參數能進一步分析FA變化的具體原因，從而對病變微觀結構的改變進行更深入、更精確的描述。相對于DTI，NODDI的應用范圍也更廣，不僅能應用于白質，還能應用于灰質，并且NODDI的擴散模型更接近神經組織真實的微環境，所以，NODDI參數具有更高的敏感性和特異性。隨著全球人口老齡化加劇，深入探尋AD的發病機制以及病理改變尤為重要。因此，探索NODDI技術能否為評價AD腦組織微觀結構提供敏感度和特異度更高的指標具有重要意義。根據我院及科室現有的條件，該課題擬采用NOODI技術探究MCI、AD患者與正常腦組織微觀結構差異，并以此為基礎進一步探討MCI及AD患者這些差異的關聯性，從而了解MCI、AD以及從MCI進展到AD腦組織微觀結構的演變過程，為進一步探索AD的病理生理機制、早期診斷以及治療和預后轉歸提供更多科學依據。

綜上所述，雖然NOODI有自身的不足，但作為新型dMRI技術，仍然具有很大優勢和潛力，用NODDI技術探究AD患者腦組織微觀結構改變也是可行的，并且具有重要意義和價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。