認知障礙的海馬多模態MRI研究進展

何萬利，黃剛，趙蓮萍*

認知是指人腦接受外界信息，經過加工處理，轉換成內在的心理活動，從而獲得知識或應用知識的過程。它包括記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等方面。認知障礙是指上述幾項認知功能中的一項或多項受損，表現為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間障礙、執行功能障礙及計算力障礙。海馬是承載機體認知功能的重要腦區，與機體學習能力、記憶力、情感調節密切相關[1]。近年來，隨著MRI新技術的飛速發展，學者們利用該技術就認知障礙對海馬結構和功能進行了大量研究。因此，本文就認知障礙的海馬MRI神經影像的研究現狀進行綜述，以了解其最新研究進展。

1 海馬解剖

海馬也稱海馬角(cor nu ammonis，CA)，位于側腦室下角及內側壁上，因形狀與海馬相似而得名。自胼胝體壓部向前到側腦室下角，其前端膨大，稱海馬腳，上有隆起為海馬趾，后端狹細，由海馬裂深陷卷曲而成，此裂的下壁形成海馬回。海馬表面被室管膜覆蓋，下方有一束有髓鞘纖維稱海馬槽，其纖維沿海馬背內側緣集中，形成白色縱行扁帶稱海馬傘。海馬根據細胞形態和皮質區發育不同分為CA1、CA2、CA3和CA4 4個扇形亞區，不同亞區在認知中有不同功能，其中CA1在記憶過程起關鍵作用，CA2參與空間信息存儲和編碼，CA3聯系刺激-匹配模式與先前經驗[2]。海馬屬異生皮質，為三層結構，從外至內為分子層、錐體細胞層和多行層。

2 認知障礙的海馬MRI研究

2.1 基于結構MRI的認知障礙海馬研究

結構MR影像技術主要包括：基于體素的形態學分析(voxel-based mor phomet ry，VBM)、FreeSur f er自動分割技術、擴散張量成像(dif f usion tensor imaging，DTI)、擴散峰度成像(dif f usion kur tosis imaging，DKI)等。

VBM分析是指在體素水平上評估局部灰、白質體積和密度的變化，反映腦結構的形態學差異。大量基于VBM的研究發現，海馬灰質萎縮與阿爾茨海默病(Al zheimer's disease，AD)[3]、帕金森病[4]、精神分裂癥[5]及抑郁[5-6]的認知障礙有關。Schmidt-Wil cke等[7]通過VBM技術發現輕度認知障礙(mil d cognitive impairment，MCI)患者左側海馬灰、白質密度減低，且灰度密度減低與延遲自由回憶相關。基于VBM的薈萃分析亦證實，MCI患者左側海馬和海馬旁回灰質萎縮[8]。糖尿病患者伴發認知障礙已引起廣泛關注，一項采用VBM技術的動物研究發現，糖尿病模型小鼠伴認知損害組的海馬灰、白質體積萎縮[9]。Mc Int osh等[10]采用Fr eeSur f er自動分割技術發現老年人的海馬灰質厚度有減小趨勢，亦有學者利用此技術發現認知障礙患者海馬CA1區體積萎縮[11-12]，認為海馬亞區體積萎縮有助于認知功能損害的檢測[12]。可見，認知障礙患者存在海馬灰質及白質的萎縮，尤其是CA1區萎縮可能是認知功能損害的神經影像學生物標記。隨著自動分割技術的應用，關于海馬及海馬亞區的形態學研究將廣泛引起學者們的注意。

DTI可無創地分析腦白質纖維束結構完整性，基本原理是水分子在擴散過程中受到限制，在各個方向擴散程度是不同的，即具有各向異性，其常用的指標有各向異性分數、平均擴散率及ADC等。Hong等[13]發現AD和MCI的海馬各向異性分數降低，平均擴散率升高，且與認知顯著相關。遺忘性認知障礙患者早期可有白質微觀結構的改變[14]，大量研究表明，與海馬體積萎縮相比，海馬各向異性分數降低和平均擴散率升高檢測認知障礙更敏感[12,15-16]。所以有學者認為，白質微觀結構改變檢測認知障礙優于宏觀體積萎縮。然而，有研究認為相比于各向異性分數和平均擴散率，海馬體積萎縮是認知障礙更好的影像預測指標[17]，如Mak等[18]發現AD及MCI患者海馬體積萎縮，平均擴散率升高，各向異性分數降低，但是海馬體積萎縮和記憶相關性更為明顯。總之，海馬白質微觀結構的改變與認知功能受損密切相關，但其檢測認知障礙的敏感性是否優于海馬體積萎縮還有待研究，因此，需大樣本量及同質的縱向研究來進一步探討。

DKI是基于DTI的新興衍生技術，描繪腦組織內水分子非高斯擴散狀態，不僅可評價白質的微觀結構完整性，還可對灰質及交叉白質纖維微觀結構進行定量評價，其參數指標包括平均峰度、軸向峰度、徑向峰度等。Wang等[19]利用此技術發現，AD患者海馬平均峰度降低并與認知損害呈正相關。研究指出，MCI和AD患者早期已經發生白質與灰質的改變，DKI能夠早期敏感地檢測出這些異常改變[20]。Yuan等[21]研究發現，早期AD患者海馬平均峰度及徑向峰度降低，相比于各向異性分數及平均擴散率，平均峰度能夠反映水分子真實擴散模式，其可能是檢測認知障礙更敏感的影像標記。在技術上，DKI補充了DTI技術的不足，可更客觀、敏感地反映腦組織微觀結構的改變。然而，DKI技術結合形態學改變共同探討認知障礙的神經病理學機制的研究較少，因此，今后研究中應當充分發揮DKI技術的優勢，更系統地對認知障礙海馬結構進行研究。

2.2 基于功能MRI的認知障礙海馬研究

功能MR影像技術主要包括靜息態功能磁共振成像(rest-state f unctional magnetic resonance imaging，rs-f MRI)任務態功能磁共振成像、磁共振波譜(magnetic r esonance spectroscopy，MRS)、動脈自旋標記(arterial spin l abel ing，ASL)成像、磁化傳遞(magnetization transf er，MT)成像、酰胺質子轉移(amide proton transf er，APT)成像技術等。

r s-f MRI是指受試者在安靜狀態下無特定任務的情況下進行的磁共振掃描，反映了大腦在靜息狀態下的自發腦功能活動，不少學者采用該技術以不同的分析方法就認知障礙對海馬進行了研究。

局部一致性(r egional homogeneit y，ReHo)通過分析某一體素與周圍體素的時間一致性，從而反映腦區神經元活動的同步性。Wang等[22]發現MCI患者海馬ReHo降低，認為海馬功能損害是認知障礙的重要標志。一項薈萃分析報道，遺忘性MCI患者存在默認網絡、執行控制網絡、視覺網絡及感覺運動網絡的ReHo異常，ReHo有升高也有降低，可能是功能損害與代償共存的表現，且認為海馬ReHo升高有助于補償MCI患者的記憶障礙[23]。同樣，Ni等[24]亦發現，與健康對照組相比，MCI患者雙側海馬ReHo升高，其可能是局部腦區功能代償的一種表現。大部分研究認為認知障礙患者存在海馬神經元活動異常，這可能參與了認知障礙腦損害的神經病理學機制。神經元活動降低可能是海馬腦區存在損害，損害發生早期周圍的神經元活動可代償性升高，然而后期失代償，神經元活動可能會普遍降低，以往的研究鮮有將認知障礙分期，所以之后的研究中要考慮分期因素。

低頻震蕩幅度(ampl it ude of l ow f requency f l uctuat ion，ALFF)是從能量角度評價各個體素神經元自發活動水平的一種r s-f MR技術。不少學者利用此技術對認知障礙進行研究，有人發現海馬ALFF值降低[25]，亦有報道海馬ALFF值升高[26]，研究結果尚不一致。于是研究者利用薈萃分析進一步分析MCI患者腦區ALFF值的變化，發現海馬ALFF值升高，認為海馬神經元活性增加與認知障礙患者中海馬萎縮后的代償機制有關[27]。神經元自發活動水平的降低與升高可能與認知障礙的分期有關，認知障礙早期神經元自發活動水平降低合并代償性升高，而認知障礙晚期神經元自發活動降低。研究發現，2型糖尿病(t ype 2 diabet es mel l it us，T2DM)伴認知損害患者海馬的ALFF值與認知密切相關，這可能有助于闡明T2DM與認知障礙之間的聯系[28]。

功能連接(f unctional connect ivit y，FC)分析方法主要有獨立成分、基于圖論的腦網絡、基于體素格蘭杰因果、基于種子點的功能連接及基于體素鏡像同倫連接分析等。Wang等[29]、De Vogel aer e等[30]使用獨立成分分析方法發現認知障礙患者海馬激活減弱且與情景記憶和癡呆程度顯著相關，然而，有學者發現MCI及AD患者海馬激活增強且與延遲回憶呈負相關，認為其與海馬和默認網絡間的FC減弱有關，可能是功能受損代償表現[31]。Gil l igan等[32]使用圖論的腦網絡分析方法發現MCI患者海馬與默認網絡節點間的功能連接降低，基于圖論的海馬腦網絡分析亦發現，伴有認知障礙的精神分裂癥患者海馬網絡模塊性降低并與記憶功能呈正相關[33]。T2DM常伴認知功能障礙，基于圖論的腦網絡分析發現，T2DM患者海馬節點效率降低并與認知相關，這可能參與了T2DM腦損害的神經病理學機制[34]。學者使用格蘭杰因果分析方法研究認知障礙患者海馬與全腦的定向FC，發現海馬與默認網絡、執行控制網絡、突顯網絡及輔助運動區間FC異常，且與認知損害相關[35]。同樣，學者以海馬為種子點的FC研究發現MCI患者海馬與默認網絡FC改變且與認知相關[36]。此外，Li等[2]發現MCI患者的右側海馬CA1區和右側顳中回間FC降低且與情景記憶能力下降相關，這種連通性受損可能是MCI中記憶功能障礙的重要神經影像學標記。基于鏡像同倫連接分析發現，腦卒中伴基底節損害患者海馬功能協同性降低且與認知損害相關[37]。可見，不少學者使用功能連接分析研究認知障礙的海馬改變，這可能與海馬(尤其海馬CA1區)FC檢測認知損害優于海馬體積萎縮[38]有關。目前，功能連接分析亦是靜息態功能磁共振最常用的分析方法，為探討認知障礙的神經病理學機制提供一定的影像學依據。

任務態功能磁共振研究是依據認知障礙的特點，給予受試者特定任務，進而判斷認知功能損害患者在執行此任務時相關腦區和腦網絡的變化。目前，認知障礙患者的任務態研究多以記憶任務為主，記憶過程可分為編碼、儲存和提取，任務態研究主要針對編碼和提取過程，研究表明海馬在記憶的系統組織中起關鍵作用[39]。編碼任務中認知障礙患者海馬的功能活性下降[40]，且編碼任務時海馬活性的改變與記憶提取相關[41]，然而，有研究報道MCI患者海馬功能活性增加，這可能與早期認知功能損害代償有關[42]，也可能與β淀粉樣蛋白沉積有關[43]。研究表明，MCI患者的海馬激活程度越高，認知損害的程度越重[44]。然而，近幾年鮮有學者利用任務態功能磁共振對認知障礙的海馬功能進行研究，可能與任務態功能磁共振相對復雜的設計及要求被試要有較高的配合度有關。

MRS是一種無創地分析活體組織代謝和生化改變的成像技術，能在組織發生形態學改變之前從生化代謝角度評價腦損害。N-乙酰天門冬氨酸可作為認知損害的可靠代謝指標[45]，研究一致認為，MCI患者海馬的N-乙酰天門冬氨酸降低[46-48]，是早期診斷和定量評估認知功能受損的有效影像學方法。MRS可以預測認知能力下降和向癡呆的轉化，尤其是合并糖尿病的MCI患者[49]。學者對T2DM伴視網膜病變患者的海馬進行MRS研究，發現N-乙酰天門冬氨酸顯著減低且與認知功能呈正相關[50]，這可能是T2DM患者腦糖原代謝受損的結果，也可能與視網膜病變有關。由于MRS技術檢測的是生物代謝物，所以其可能對認知障礙的腦損害的探測優于腦組織形態學的改變，為早發現、早診斷認知障礙提供一定的影像學依據。

ASL是利用血液中標記的水分子作為內源性示蹤劑來定量反映腦血流灌注情況。學者利用此技術發現，認知障礙患者海馬腦血流量降低[51]，這可能與β淀粉樣蛋白沉積有關[52]，可為認知障礙早期診斷提供有價值的影像學依據。研究報道，T2DM患者海馬腦血流量亦減低并且其與記憶力、執行功能呈正相關，灌注不足可能參與T2DM認知損害的神經病理學機制[53]。然而近期有研究表明，認知障礙患者海馬腦血流量升高[54]，可能是神經血管失調的結果，這也是認知損害的一種表現。近年來，越來越多的學者采用ASL技術從血流灌注的角度評價認知障礙腦損害，因為其不用注射人工對比劑就可了解腦血流情況，為闡明認知障礙的神經病理學機制提供一定的影像學依據。

MT通過磁化轉移使得組織信號強度不同程度降低，從而改變組織器官對比度，產生新的圖像對比。學者利用此技術發現，與健康對照相比，MCI與AD患者海馬磁化轉移率降低，且AD降低更明顯[55]，磁化轉移可能是檢測認知障礙的敏感影像指標。APT由磁化傳遞技術衍生而來，通過測定酰胺質子的化學交換飽和轉移特性，來間接測定細胞游離蛋白和多肽類物質的含量。王蕊等[56]使用APT技術測量雙側海馬的酰胺質子不對稱磁化轉移率，發現健康對照、MCI及AD磁化轉移率依次升高，且與認知呈負相關，這可能與認知障礙患者海馬的游離蛋白和多肽的異常增加有關。MT與APT可通過蛋白質濃度來評估認知障礙腦損害，為探討認知障礙神經病理學機制提供新思路。

綜上所述，不少學者利用磁共振新技術從功能和結構角度對認知障礙的海馬改變進行了大量研究，一致認為海馬是認知功能損害的主要受累腦區，尤其是海馬CA1區，其功能和結構改變可能是認知功能損害的重要神經影像學標志物。結構磁共振成像技術中，相比于DTI，DKI能夠更客觀地反映微觀結構改變，DTI檢測海馬微觀結構的改變是否優于海馬形態改變有待進一步探討。功能磁共振可從神經元活性、生化代謝、血流量及磁化轉移等多角度評價海馬功能，相比于結構變化，功能改變對檢測認知障礙可能更敏感。海馬的每個亞區都有其特定功能，而關于海馬亞區研究相對較少，因此，今后的研究中應發揮多模態MRI的優勢，探討海馬各亞區結構及功能改變，從而為更進一步探明認知障礙神經病理機制提供依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。