磁共振成像技術在糖尿病腎臟疾病中的應用進展

王肖，張皓，魯忠燕，翟曉靜，王俊華

糖尿病(diabet es mel l it us，DM)是一個世界性健康問題，由其引發的慢性腎臟病稱為糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)，它是導致終末期腎病(end st age renal disease，ESRD)的主要原因[1]。目前，DKD的臨床診斷主要依靠尿微量白蛋白檢測、估計腎小球濾過率(estimated gl omer ul ar f il tr at ion r at e，eGFR)和腎臟病理活檢，但由于其均有自身局限性，易受生理、病理及創傷因素影響，難以常規廣泛應用。MRI具有良好組織對比度、多參數及多方位成像的優勢，不僅能較準確顯示組織的形態和解剖結構，還在明確DKD診斷、提示分期及評價腎功能方面發揮著重要作用，現成為目前的研究熱點。

近年應用于臨床及科研評價DKD的MRI技術主要有Dixon水脂分離技術、動脈自旋標記(ar t er ial spin l abel ing，ASL)技術、磁共振彈性成像(magnetic r esonance el astography，MRE)技術、體素內不相干運動成像(int ravoxel incoher ent mot ion，IVIM)技術和血氧水平依賴成像(bl ood oxygenat ion l evel-dependent，BOLD)技術。本文將簡述其技術原理，著重闡述其在DKD中的應用。

1 Dixon水脂分離技術在DKD中的應用

Dixon技術的原理是基于化學位移效應，利用水和脂肪中氫質子共振頻率差異(約3.4 ppm)，通過控制回波時間(echo t ime，TE)，獲得反映水信號和脂肪信號的圖像[2]。多項研究[3-4]表明應用Dixon技術所測脂肪分數(f at f ract ion，FF)與MRS測量的FF具有一致性，并且較MRS更具有優勢：對比1H-MRS可覆蓋更大的空間面積；在對腎臟等臟器脂質含量測量時，Dixon技術采用屏氣采集，可避免MRS所需的呼吸運動補償；圖像后處理可精確勾畫感興趣區做到精準測量。因此，Dxion技術得到快速發展，廣泛應用于定量人體各組織器官脂質含量。

文獻報道，當各種原因導致游離脂肪酸及甘油三酯在非脂肪組織長期堆積時，會發生慢性炎癥、氧化應激等反應，形成組織脂毒性，損傷人體器官[5]。正常人體腎臟實質脂質含量非常低，FF為0.4～0.7%[4,6]，即使很小幅度升高，也可能會對DKD腎臟損傷進展產生影響。Yokoo等[7]應用3D多回波Dixon序列和質子密度脂肪分數重建對29例2型糖尿病(t ype 2 diabet es mel l it us，T2DM)患者及40例非T2DM健康人群進行對比研究發現，T2DM組腎實質FF[(2.18±2.52)%]顯著高于非T2DM組腎實質FF[(0.8±2.63)%](P＜0.001)，認為T2DM會導致腎臟實質脂質含量增加，此結論得到多項動物實驗結果支持[8-9]。Wang等[10]為進一步研究Dixon技術所測腎實質FF對于DKD早期腎損傷的提示意義，納入61例T2DM患者(無腎損傷正常白蛋白尿組40例，早期腎損傷微量白蛋白尿組21例)和34例非T2DM健康志愿者，通過采用三點式Dixon序列進行掃描，結果顯示微量白蛋白尿組腎實質FF顯著高于正常白蛋白尿組和健康志愿者組[分別為(5.6±1.3)%、(4.7±1.1)%和(4.3±0.5)%；P＜0.001]。由此看出，利用Dixon水脂分離技術不僅可以無創性評估T2DM患者和健康人群的腎實質脂質含量，還有望通過監測腎實質FF的變化來診斷DKD早期腎臟損害。

2 動脈自旋標記技術在DKD中的應用

ASL作為一種反映組織血流灌注的功能性磁共振成像(f unctional MRI，f MRI)技術，其原理是利用反轉射頻脈沖在成像平面附近標記動脈血中的水質子作為內源性示蹤劑，在血流進入成像平面后獲得“標記像”，然后對未施加反轉脈沖的同一層面進行信號采集，獲得“未標記像”，再將二者相減，去除靜態組織信號，從而獲得血流灌注信息[11]。

早期階段ASL技術主要應用于腦組織研究，近年隨技術不斷改良，其在外周器官同樣有著廣闊應用空間。多項動物實驗和人體研究表明，應用ASL技術測得的腎臟血流量(r enal bl ood f l ow，RBF)與CT動態增強掃描所測結果具有良好的相關性[12-14]。Kim等[15]的研究結果提示ASL-MRI是一種測量腎皮質灌注的可重復方法。且Cut aj ar等[16]在不同時間段利用ASL技術測量健康人腎臟皮質和髓質灌注值，結果沒有顯著差異。Li等[17]通過運用ASL技術對33例Ⅲ期[eGFR在30～59 mL/(min·1.73 m2)]DKD患者與30例健康志愿者對比研究，發現DKD組腎臟皮、髓質RBF與eGFR呈正相關，且與正常對照組相比，DKD組皮質RBF與eGFR均顯著降低約50%，提示ASL技術可用于評估DKD進展早期的腎功水平，與章娜等[18]和Mora-Gut iérr ez等[19]的結論一致。同樣，在劉波等[20]的研究中，中重度組DKD[eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)]腎皮質RBF值明顯低于輕度組[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)]、單純DM組及正常組，認為ASL可定量評估不同分期DKD患者腎皮質灌注水平，且RBF值能夠作為判斷DM患者腎功能水平的影像學指標，此結果在Br own等[21]的研究中亦得到進一步驗證。總之，ASL技術可信度及可重復性高，在無創獲得DKD患者腎臟皮質灌注信息的同時，對DKD不同分期特別是進展早期腎臟功能損害有著重要提示意義。

3 磁共振彈性成像技術在DKD中的應用

“彈性”是人體組織重要物理特性，病變組織與正常組織間存在彈性模量差異，同一組織在不同生理狀態下彈性模量也往往不同[22]，因此通過檢測組織彈性特征，可用于疾病診斷。MRE技術即是以此為基礎，通過對器官施以震動產生剪切波，根據剪切波在不同硬度組織中傳播速度不同，從而非侵入性定量檢測軟組織彈性及結構[21]。

相關研究表明，腎臟的彈性(或硬度)與纖維化程度有關，而腎臟纖維化是導致DKD進行性腎損傷重要組成部分[23-27]，故通過檢測DM患者腎臟硬度變化，可對臨床早期預防DKD及改善、延緩腎臟纖維化的療法評估給予提示。Lee等[24]和Kir pal ani等[25]研究發現，腎臟硬度與腎臟纖維化程度呈正相關。然而，Br own等[21]依據eGFR將DKD分為5期，應用MRE和ASL技術測量30例DKD患者及13例健康志愿者腎皮質硬度和皮、髓質RBF值，結果顯示，剪切波在90 Hz時第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期DKD腎皮質硬度值明顯低于正常組，且腎皮質硬度值與eGFR呈正相關，另外，ASL所測DKD(Ⅲ～Ⅴ期)腎皮質RBF值較正常組顯著降低，并與90 Hz時MRE測量腎皮質硬度值明顯正相關，認為腎臟皮質硬度降低對DKD腎功能惡化有提示意義，并預測DKD腎皮質硬度降低可能與血流灌注減低有關。War ner等[26]的一項動物實驗同樣報道腎臟血流減少與腎皮質硬度降低相關。以上腎臟硬度與纖維化程度研究結果的差異在Kor smo等[27]的研究中可能得到解釋，其發現腎臟在低灌注條件下髓質硬度與纖維化程度正相關，而皮質硬度與纖維化程度不具相關性，甚至硬度較正常略有減低，在結合War ner等[26]的研究后提出組織低灌注和纖維化之間可能存在一個閾值，在該閾值處由進行性纖維化引起的內在組織硬度增加會被低灌注所產生的掩蓋效應(組織充盈度降低)所抵消，即纖維化程度超過掩蓋效應時，組織硬度的增加才會被檢出。Br own等[21]關于DKD腎臟血流灌注部分的研究與之前研究[17-20]結果相符，因此，雖然DKD腎臟纖維化持續發展，但其應用MRE測量的結果可能更大程度反映的是血流灌注對腎皮質硬度的影響，對于DKD腎功損害進展的提示存在一定局限性。另外，Kor smo等[27]還發現低灌注情況下腎臟皮質和髓質纖維化程度存在相關性，因腎髓質不易受血流灌注因素影響，故認為在一定條件下通過MRE評估的腎髓質硬度可作為替代皮質纖維化程度的影像學指標，這為未來MRE技術應用于腎臟疾病提供了新思路。綜上，MRE技術使“影像觸診”成為可能，在檢測DKD腎臟皮質硬度變化的同時，還可側面反映腎臟血流灌注改變，在DKD的臨床應用中具有很好的發展潛力，有待進一步發掘和研究。

4 體素內不相干運動成像技術在DKD中的應用

IVIM技術采用多b值成像，用D值反映組織內真實水分子擴散(ADCd)情況，以D*值代表微循環灌注相關擴散系數(ADCp)，并通過灌注分數(Fp)f值表示微循環灌注相關擴散在體素內總擴散中所占比例，其可以更為精細顯示組織的微觀結構及功能改變[28]。

Deng等[29]對19例DKD患者[eGFR在80～120 mL/(min·1.73 m2)]和12例健康志愿者運用IVIM技術進行對比研究，發現DKD組與健康組相比，腎臟D值顯著降低、f值顯著升高、D*值在兩組間沒有顯著差異。同時，AUC曲線下面積提示D值、f值的診斷效能較高，且差異不明顯，表明IVIM技術檢測到的腎臟D值、f值變化可作為DKD早期診斷指標。李標達等[30]根據eGFR和尿蛋白排泄率將DKD分為5期進行IVIM多b值成像和多參數診斷效能評估，結果顯示D值能夠較敏感反映早期(Ⅰ～Ⅲ期)DKD腎臟水分子擴散功能減低，并對DKD(Ⅰ+Ⅱ)期與Ⅲ期的鑒別診斷有較高準確度，同時D、D*、f值三者對于DKDⅢ期向Ⅳ期進展有較高的診斷效能。此外，李標達等[30]還發現f值可在早期DKD中更好地反映腎臟病理生理功能改變，與Mogensen等[31]的結論一致，認為隨DKD病程進展腎臟灌注功能受損可被D*值所反映，而f值因受腎小管液體流動灌注的影響，反而更加能夠反映早期DKD腎臟代償高灌注狀態下的病理生理狀態。可見，IVIM技術所測D、D*、f值在DKD進展的不同階段，各自具有代表優勢，能夠起到早期預警和監測病情作用。

5 血氧水平依賴成像技術在DKD中的應用

BOLD-MRI是以順磁性脫氧血紅蛋白作為內源性對比劑評估組織氧分壓變化，從而對實體器官氧合水平進行無創性檢測的一種影像學技術，其利用順磁效應可縮短T2或T2*值來間接評估血氧含量，同時用表觀弛豫率R2*值(R2*=1/T2*)反映BOLD-MRI的信號強度(R2*值與組織脫氧血紅蛋白含量呈正比，與組織氧分壓呈反比)，現臨床多用R2*值評價組織缺氧程度[32]。

研究表明慢性缺氧和腎臟纖維化是DKD在內多種腎臟疾病共同的病理基礎[23,25,27,33]。多項動物實驗研究結果提示，BOLD-MRI是一種可重復性高并能夠敏感反映組織缺氧程度的MRI技術[34]。Yin等[35]依據Mogensen分期將DKD患者分為Ⅰ+Ⅱ期組、Ⅲ期組、Ⅳ期組和Ⅴ期組，應用BOLD-MRI技術與健康組進行對比研究，發現DKD早期(Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ期)腎髓質R2*值顯著高于Ⅳ期、Ⅴ期及健康志愿者，而DKD早期組及健康組腎皮質R2*值顯著低于Ⅳ期、Ⅴ期組。另外，DKD患者腎臟髓質R2*值和eGFR呈正相關，腎臟皮質R2*值和eGFR呈負相關，表明BOLD-MRI所測皮、髓質R2*值在區分DKD進展階段及評估腎功方面具有一定臨床價值，與蔣振興等[34]的研究結論相符。Yin等[35]在進一步利用MCR值(腎髓質與腎皮質R2*值之比)評估研究DKD不同分期腎臟皮、髓質氧梯度差異過程中發現，MCR值在DKD早期階段顯著升高，晚期階段(Ⅳ、Ⅴ期)明顯減低，且MCR值降低以后，出現大量蛋白尿，提示MCR值逆轉后腎功損傷加劇，認為MCR值的動態變化能夠反映DKD患者腎臟損傷從代償階段過渡到器質性損害階段的病理生理改變。Wang等[34]結合病理對比研究發現，DKD患者在MCR值逆轉降低階段，腎小球系膜細胞明顯增殖并形成硬化結節，證實了其病程已發展為器質性不可逆損害階段。因此，臨床上可通過BOLD-MRI監測患者腎臟皮、髓質R2*值的變化及MCR值的逆轉，來判斷DKD的進展及預后。

6 問題與展望

上述MRI技術在DKD中的應用目前仍處于研究初期階段，國內外學者對于DKD的分期尚缺乏統一標準，且部分技術易受到呼吸運動、腎臟血流灌注等生理因素影響，因此一定程度上限制了其在臨床中的應用。然而，對于DKD的早期診斷、腎功能評估、臨床分期及病情進展方面MRI為臨床提供了更多的影像學信息，最終可使DKD患者受益，故在此基礎上有關DKD患者預后判斷和治療效果評估方面的研究亦具有重要意義，可作為今后的研究重點。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。