磁共振成像評估直腸癌新輔助治療后療效的研究進展

李戟玭，毛蕾，周雪婷，馬文莉，謝轉紅，王祥

每年全球有超過10萬人被診斷患有直腸癌，70%是局部晚期直腸癌(l ocal l y advanced r ect al cancer，LACR)[1]。目前局部晚期直腸癌仍以手術治療為主，新輔助放化療(neoadj uvant chemoradiot herapy，nCRT)聯合全直腸系膜切除術(tot al mesor ect al excision，TME)是局部晚期直腸癌的標準治療方法[2-3]。新輔助治療后腫瘤反應各異，部分可能出現疾病緩解，小部分患者可能出現疾病進展[4]，直腸癌患者的腫瘤反應與腫瘤局部復發、遠處轉移密切相關，是影響直腸癌患者治療后無復發生存時間與總體生存時間的主要因素[5-6]。局部晚期直腸癌患者在接受新輔助放化療后腫瘤完全消退被定義為病理完全緩解(pat hol ogical compl et e response，pCR)[7]。有15%～30%的直腸癌患者在接受新輔助治療后可實現病理完全緩解[8]，對于新輔助治療后達到病理完全緩解的直腸癌患者而言，根治性手術可能會導致術后并發癥，例如術后感染、泌尿和性功能障礙等，而并未延長生存時間[9]。因此對于此類患者而言，不進行根治性手術而采用嚴格的隨訪和觀察策略(wat ch-and-wait)是可行的[7-8]。并且及早預測治療效果有助于預先確定治療效果良好或較差者，以便及早調整和優化治療。因此術前對新輔助治療后腫瘤反應的準確評估有助于確定進一步治療方案[8]。本文旨在對目前MRI評估直腸癌新輔助治療后病理完全緩解的研究現狀作一綜述。

1 MRI評估LACR新輔助治療后病理完全緩解的價值

2016年歐洲胃腸道和腹部放射學會推薦將盆腔MRI列為所有直腸癌患者術前分期判斷的常規檢查手段[10]。盆腔MRI能夠清楚地顯現直腸壁各層組織及周圍脂肪間隙，通過三維重建形成各個斷面的整體成像，包括直腸系膜的軟組織和筋膜[11]。并且高場強的MRI能夠更快采集圖像，并有更高的空間分辨率及信噪比，能夠改善直腸壁的可見性[12]，進而為治療方案的選擇提供依據。隨著技術發展，除了形態學MRI，越來越多的功能MRI技術應用于臨床，如擴散加權成像(di f f usi on wei ght ed i magi ng，DWI)、擴 散 峰 度 成 像(dif f usion kur t osis imaging，DKI)、動 態 對 比 增 強MRI(dynamic cont r ast-enhanced MRI，DEC-MRI)等。現將不同MRI技術在評估局部晚期直腸癌新輔助治療的診斷價值進行介紹。

1.1 常規MRI

常規MRI是目前最常用的評估腫瘤反應的技術，其評估新輔助治療的療效是基于T2WI持續性腫瘤信號強度及治療前后腫瘤體積變化。當腫瘤體積縮小且T2WI的信號強度低并均一，表現為組織纖維化且無殘留腫瘤信號時，則認為患者達到新輔助治療后完全緩解[13]。Kim等[14]研究顯示先標化治療后的腫瘤信號強度，再測量不同信號強度的體積有助于提高pCR的診斷率(AUC=0.831)，而直接測量整體腫瘤體積的準確度較低(AUC=0.700～0.792)。MERCURY試驗組(magnet ic resonance imaging in rectal cancer European equival ence study)提出基于MRI的腫瘤消退程度(MRI assessment of tumor regr ession gr ading，mr TRG)評估新輔助治療后腫瘤反應狀態，并且廣泛用于臨床。mr TRG分級系統來源于病理TRG分級，包括Dwor ak、Mandar d、Rayn分級系統等，其中，Mandar d分級是目前針對腫瘤消退程度半定量評估最常用的方法之一，可分為5級：mr TRG1級，腫瘤完全消退，纖維組織中無殘存的腫瘤細胞；mr TRG2級，纖維組織為主的病灶內有極少殘存腫瘤細胞(不易發現或鏡下發現)；mr TRG3級，纖維組織為主并有少量殘存細胞(較易發現)，可有黏液存在；mr TRG4級，腫瘤細胞為主，可有纖維化或黏液；mr TRG5級：腫瘤無消退[15]。Jang等[16]研究顯示，mr TRG1級診斷pCR的特異度較高(93.5%)，但是敏感度較低(32.3%)，同樣，mr TRG1/2級的敏感度較高(69.9%)，特異度也較低(62.2%)。與之相似的是，Bhoday等[17]研究結果顯示mr TRG1級診斷pCR的敏感度為27.8%，mr TRG1/2級的敏感度為66.7%。然而常規MRI不易鑒別新輔助治療導致的纖維化、細胞水腫及壞死與腫瘤殘余灶，因此DWI、DKI及DEC-MRI等功能MRI被應用于臨床。

1.2 擴散加權成像

DWI以水分子在細胞內外的自由擴散為基礎，反映組織內部的微環境。水分子在生物組織中的擴散率取決于許多因素，包括溫度、組織細胞密度、細胞外組織情況、細胞膜的完整性和液體的粘度[18]。研究顯示，DWI用于評估局部晚期直腸癌新輔助放化療后是否達到pCR優于常規MRI，其準確度較高[19-20]。Yang等[21]研究結果表明ADC評估直腸癌pCR的敏感度和特異度分別為78%和96.2%，AUC為0.912～0.945，其診斷價值較高。ADC是評估水分子在組織內擴散的定量參數，與組織細胞密度呈負相關[22]，腫瘤細胞限制水分子的擴散，隨著腫瘤生長，腫瘤細胞密度增大，并且細胞外組織的結構被破壞，導致ADC值下降[23]。放化療會使腫瘤細胞壞死，并伴有不同程度的纖維化、水腫和炎癥，從而ADC值增加[24]。此外，ADC值增加程度不同也可反映腫瘤組織對新輔助治療的敏感性不同[22,24]。目前大部分研究通過測量治療前、治療中及治療后ADC值判斷腫瘤反應程度，但是結果不完全相同，例如，De Fel ice等[22]研究發現治療中的ADC值診斷價值最高，Yang等[21]研究發現治療后的ADC值診斷價值最高，而Del l i Pizzi等[24]研究發現治療前后ADC變化值的診斷價值最高，這可能與ADC值測量受到MRI硬件和場強、采集方案和測量方法變化的影響有關，因此未來研究可探討標準化DWI實施方案，進一步提高診斷準確度。

1.3 擴散峰度成像

2005年，Jensen等[25]首次提出DKI模型，其初始目的是為定量測定擴散偏離高斯分布的程度。傳統的DWI模型基于水分子的高斯分布，而真實的生物組織中水分子擴散為非高斯分布，水分子的擴散受周圍環境的限制程度越大，擴散的非高斯性越顯著[26]。DKI通過平均擴散系數(mean dif f usion，MD)和平均峰度系數(mean kur t osis，MK)兩個定量指標評估水分子的擴散程度和量化擴散差異。程鑫濤等[27]定量分析DKI參數，結果顯示新輔助治療后的MK評估新輔助治療療效的價值較高，在最佳閾值下其AUC為0.823，敏感度為76.5%，特異度為63%。Hu等[28]研究顯示新輔助治療后MK診斷價值更高，其敏感度和特異度分別為92.9%、83.3%，AUC為0.908。王莉莉等[29]研究發現DKI與腫瘤的分期及分化程度存在一定相關性，并得出其可用于評估預后和指導治療。DKI是在DWI基礎上進一步發展延伸，作為一種非高斯模式獲取生物組織復雜結構特征的多參數成像，較DWI更能反映真實組織的特征。

1.4 動態對比增強MRI

隨著技術發展，DCE-MRI被廣泛應用，其不僅對腫瘤分期提供重要參考價值，而且在評估腫瘤血管生成方面也有重要作用[30]。血管生成是腫瘤生長所必需的，在惡性病變中新生的微血管內皮不完整，導致血管通透性增加，靜脈注射對比劑后病灶局部灌注增多，增強早期即出現明顯的強化[31]。DCE-MRI可進行定性、定量及半定量分析組織的特征，Pet r il l o等[32]通過定性分析得出DCE-MRI診斷pCR的敏感度為81%，特異度為85%。Gol l ub等[33]聯合應用DCE-MRI及常規MRI診斷完全緩解的敏感度、特異度及AUC分別為53%、76%及0.68，相較于單獨使用常規MRI的診斷價值較高(敏感度、特異度及AUC分別為42%、77%及0.66)。童彤等[34]通過定量分析轉運常數(Ktrans)、細胞外血管外空間的體積分數(Ve)和速率常數(Kep)，結果顯示Ktrans診斷pCR的AUC為0.837，Ve和Kep的AUC分別為0.655和0.654。Dij khof f等[30]定量分析得出Ktrans值越高，則腫瘤緩解程度越好；半定量分析得出治療前的對比攝取曲線的晚期傾斜率越低，則腫瘤緩解越好。DCE-MRI診斷直腸癌新輔助治療后病理完全緩解的價值較高，但是目前關于半定量分析的研究較少。

1.5 基于MRI影像組學評估LACR新輔助治療后病理完全緩解的價值

Yi等[35]研究基于T2WI的影像組學評估新輔助治療后pCR、良好反應組及腫瘤降期組的AUC分別為0.91、0.90和0.93，評估新輔助治療療效的價值較高。Aker等[36]研究顯示基于T2WI的影像組學可用于評估直腸癌新輔助治療后的療效，評估間隔時間為6.2周及10.4周時，其診斷pCR的AUC分別為0.75及0.88。Bul ens等[37]研究表明基于T2WI及DWI的影像組學評估pCR的AUC為0.83～0.86。Liu等[1]對2252個nCRT治療前后影像組學特征進行提取分析并建模，得出基于T2WI及DWI影像組學評估pCR的AUC為0.918～0.971，評估pCR準確度為91.9%～97.1%。舒震宇等[38]關于MRI紋理分析技術在評估直腸癌新輔助治療療效研究顯示，在不同區域紋理值中熵值的診斷價值最高，其AUC為0.885，敏感度為100%，特異度為66.7%。因此，基于MRI影像組學評估LACR新輔助治療后pCR的價值較高。近年來關于影像組學評估新輔助治療后腫瘤反應的臨床研究逐漸增多，因為影像組學能從MRI圖像中提取海量的影像定量特征，挖掘大量肉眼不能識別的信息，從而得到全面的腫瘤特征信息，達到精準醫療的目的。在精準醫學的臨床實踐中，基于MRI的影像組學評估直腸癌新輔助治療后腫瘤反應的臨床應用前景十分廣闊。

2 MRI聯合其他診斷方法評估LACR新輔助治療后病理完全緩解的價值

2.1 MRI聯合實驗室檢查

Yoo等[39]研究了癌胚抗原聯合mr TRG診斷pCR的價值，結果顯示兩者聯合明顯高于單獨使用mr TRG，兩者AUC分別為0.728和0.680。Reece等[40]表明通過監測血液中的循環腫瘤DNA(cir cul ating t umour DNA，ct DNA)水平的變化，可以反映對腫瘤治療后的全身反應。與正常人相比，腫瘤患者體內存在大量ct DNA，它們來自于凋亡或(和)壞死的腫瘤細胞，這些源于腫瘤組織或循環腫瘤細胞的DNA片段攜帶著腫瘤特異性DNA序列進入血液循環，形成了可在外周血中檢測到的循環腫瘤DNA[41]。近年來，ct DNA檢測在腫瘤的早期診斷與篩查、療效判斷與預后評估、耐藥監測與用藥指導中得到廣泛應用，但目前關于ct DNA評估新輔助治療后的腫瘤反應的原始研究較少，期待更多原始研究進一步探討。但是腫瘤應答率與新輔助治療結束至手術間隔時間密切相關，目前臨床選用6～8周為間隔時間，部分患者在此時間內未達到完全緩解，但是表現出良好的治療效果，因此，在評估復發、再生長及轉移等風險后，在嚴密的觀察及隨訪下可適當推遲手術時間[42]。因此在后續研究中可進一步探討最佳間隔時間。

2.2 MRI聯合內鏡檢查

Bhoday等[17]比較了mr TRG與內鏡下殘留異常黏膜(residual mucosal abnor mal ity，RMA)診斷pCR的準確度，結果顯示mr TRG的診斷價值明顯高于RMA(OR=10.20)，比較兩者的假陽性率，mr TRG小于RMA(OR=0.47)，聯合使用兩者的診斷準確度(63%)低于單獨使用mr TRG(94%)。然而，Cho等[43]研究顯示mr TRG聯合內鏡診斷pCR的價值(AUC=0.77)高于單獨使用mr TRG(AUC=0.57)，低于單獨使用內鏡(AUC=0.82)，但是考慮到內鏡不能準確評估淋巴結轉移情況，仍建議使用聯合診斷方法。

2.3 MRI聯合PET-CT

Aiba等[44]研究發現MRI聯合PET-CT診斷新輔助治療后腫瘤反應的價值(AUC=0.844～0.846)并沒有較MRI單獨診斷(AUC=0.849～0.853)的價值高，而Ippol it o等[45]研究表明聯合使用ADC和標準化攝取值(st andar dized uptake val ue，SUV)可提高pCR的診斷準確度。雖然聯合使用MRI及PET-CT可提高直腸癌新輔助治療后的pCR診斷率，但是在臨床應用中應權衡兩者聯合的診斷價值與經濟效益。

綜上，MRI評估直腸癌新輔助治療后病理完全緩解有較高的價值，在臨床應用中聯合多種成像模式可提高診斷價值，影像組學技術的發展為評估直腸癌新輔助治療療效提供了新的機遇和方法，基于MRI的影像組學納入了腫瘤的多個參數，其診斷效能更高，臨床應用前景廣泛。此外，ct DNA是血液中腫瘤衍生的片段化DNA，屬于液體活檢，相比于腫瘤組織活檢，其操作簡便、無創、實時，可多次實施，具有替代傳統活檢的潛質，但是目前關于MRI聯合ct DNA評估直腸癌新輔助治療療效的原始研究數量有限，將兩者聯合用于診斷腫瘤pCR是非常有前景的。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。