體素內不相干運動成像在腦腫瘤中的研究進展

李俊杰，張輝

作者單位：1.山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院，太原030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院影像科，太原030001

腦腫瘤術前的影像學表征為患者早期精準診斷及預后評估提供了重要臨床指導，傳統(tǒng)磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)可以無創(chuàng)評估人體內水分子的擴散運動信息，但忽略了微循環(huán)灌注對水分子擴散的影響。因此，Le 等[1]提出了多b 值DWI 成像技術，即體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像，該技術無需外源性對比劑便可無創(chuàng)定量評估體素內水分子擴散運動及微循環(huán)灌注情況，更真實地反映腦腫瘤組織內的微觀信息，對實現(xiàn)腦腫瘤的精準診療意義重大。

1 IVIM成像原理簡介

臨床工作中最常用的單指數(shù)擴散模型DWI，其描述的水分子擴散包括細胞外水分子運動、細胞內水分子運動和微循環(huán)血管內水分子運動。而IVIM成像技術是基于DWI理論的發(fā)展，可以分離出微循環(huán)中水分子擴散運動的MR成像技術。前提是把人體內血管網絡和水分子都看作隨機分布，通過數(shù)學模型將微循環(huán)內水分子受到的磁化矢量影響而導致的信號衰減進行量化，國外學者[1]提出并解釋了微循環(huán)內水分子擴散運動與血管壁和血流阻力及黏稠度相關，通過分析其與MRI信號之間的關系，將其量化并定義為假性擴散系數(shù)(false diffusional，D*)。除D*外，IVIM 參數(shù)還包括真性擴散系數(shù)(diffusion coefficient，D)，代表微循環(huán)外體素內水分子的擴散運動，與細胞成分和構筑相關，而灌注分數(shù)(perfusion fraction，f)表示微循環(huán)外水分子占總體水分子的百分比，受毛細血管血容量影響。結合三種參數(shù)更有助于理解水分子的擴散運動。

2 IVIM在腦腫瘤中的應用

2.1 IVIM鑒別腦腫瘤

高級別膠質瘤(high-grade glioma，HGG)常規(guī)影像表現(xiàn)上常常與原發(fā)中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)、顱內單發(fā)腦轉移瘤相似，均表現(xiàn)為顱內單發(fā)且明顯強化的腫塊，僅靠常規(guī)影像學方法無法準確鑒別。PCNSL 通常采用放化療治療，HGG 常常需要手術切除，而顱內單發(fā)腦轉移瘤則需要根據(jù)患者癥狀選擇合適的對癥治療方案。因此，對三種疾病的準確鑒別對患者治療方案選擇尤為重要。

Shim 等[2]使用IVIM 技術對三種腦腫瘤進行鑒別，結果發(fā)現(xiàn)ADC 和f 值可以有效識別PCNSL 和另外兩種腦腫瘤，而D 值無法準確鑒別三種腦腫瘤。Yamashita 等[3]和Suh 等[4]也表明HGG 的f 值要明顯高于PCNSL。組織學上HGG 瘤侵襲性程度高，大量的新生血管及血腦屏障的破壞導致腫瘤灌注增高，PCNSL 無腫瘤新生血管表達，故f 值低。而PCNSL 因腫瘤細胞排列較HGG密集導致水分子擴散受限，故ADC值低。國內學者宋雙雙等[5]發(fā)現(xiàn)腦轉移瘤實質及瘤周水腫區(qū)D*和f值與HGG明顯不同，這是因為腦轉移瘤腫瘤細胞并不向周圍浸潤性生長，故其水腫區(qū)無明顯的腫瘤細胞浸潤。雖然IVIM 鑒別腦腫瘤具有一定的參考價值，但仍需要進行大樣本的研究來驗證其對腦腫瘤的鑒別效能。

2.2 IVIM評估腦腫瘤級別

腦膠質瘤級別分為HGG 和低級別膠質瘤(low-grade glioma，LGG)，不同級別的腫瘤有不同的生物學行為，患者的治療方案及預后情況與腦膠質瘤級別密切相關。Bisdas 等[6]最早將IVIM 應用于評估腦膠質瘤級別。研究表明HGG 的f 值高于LGG，D值低于LGG。理論上，HGG腫瘤細胞密度大、細胞間隙小、新生血管豐富、腫瘤血供及血流量高，導致腦膠質瘤中水分子擴散運動受限和灌注增高，表現(xiàn)為D 值降低和f 值增高[7-15]。有學者研究證實腫瘤f 值與腦灌注參數(shù)相關，該值可作為評估腦膠質瘤血管情況的可靠成像指標之一[16]，還有學者報道HGG 的f 值低于LGG，這可能與樣本選擇差異有關[14，17]。關于D*參數(shù)，研究[8]認為D*的信噪比低，可重復性差，D*容易受到腫瘤內微血管密度影響，微血管的長度和血流速度都可以引起D*改變[18]，因此，D*值無法準確評估腦膠質瘤級別。而Wang 等[11]研究中表明D、D*和f 值均可以有效鑒別HGG 和LGG，其AUC分別為0.898、0.770、0.838。因此，IVIM有望為術前無創(chuàng)評估腦膠質瘤級別提供額外的指導信息。

腦膜瘤發(fā)病率高，病理上分為Ⅰ～Ⅲ級，術前準確預測其分級利于指導患者選擇最佳治療方案，對患者預后意義重大。Lu等[19]研究中發(fā)現(xiàn)D、D*和f值均可以較好地預測腦膜瘤級別，D 值具有最高的診斷效能，其診斷腦膜瘤級別的AUC、敏感度、特異度分別為0.83、90.3%、76.7%。Zampini 等[20]和Bohara等[21]探討良、惡性腦膜瘤IVIM 各參數(shù)直方圖信息與腦膜瘤級別的關系，結果發(fā)現(xiàn)D 和f 直方圖信息可以有效鑒別腫瘤級別。病理上，惡性腦膜瘤有絲分裂程度高，腫瘤新生血管活躍，核質比高，腫瘤細胞密度高，這導致正常神經結構破壞嚴重和細胞內外間隙減小，導致腦膜瘤組成成分復雜，水分子擴散運動受限，微循環(huán)灌注增高。因此，IVIM一定程度上可以反映腦膜瘤的生物學行為，為患者臨床的診療提供有益幫助。

2.3 IVIM評估腦膠質瘤基因型及預后

新版WHO 中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類中，基因型作為腦膠質瘤的診療指南出現(xiàn)，其中有異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)和O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)基因等。腫瘤影像學表現(xiàn)一定程度上受到基因調控，在臨床工作中，往往需要通過手術切除獲取病理組織進行基因檢測，故有研究使用影像學方法無創(chuàng)評估腦膠質瘤基因狀態(tài)。

研究[22]證實腦膠質瘤伴IDH 突變的患者其預后明顯優(yōu)于IDH野生型患者。Wang等[11]回顧性分析發(fā)現(xiàn)IDH突變型HGG和LGG中腫瘤ADC值明顯高于IDH野生型同級別腫瘤。此外，IDH突變型HGG 具有較低的D*和f 值，這也證明了IDH 突變導致腫瘤細胞增殖相對不活躍，新生血管相對減少。有研究[23]也表明IVIM可以有效識別IDH狀態(tài)，其中f值AUC達0.81。吳詩熳等[24]利用先進的影像組學技術，從D參數(shù)圖最終篩選了七個影像特征并建立預測模型，實現(xiàn)了對WHO Ⅱ級膠質瘤IDH 突變的預測，其AUC 為0.772。因此，IVIM 技術可以用來術前評估腦膠質瘤IDH基因狀態(tài)。

MGMT基因調控MGMT蛋白的生成，當MGMT啟動子發(fā)生甲基化時，MGMT 蛋白產生變少，抑制對DNA 烷基化損傷的修復，從而增加患者對烷基化藥物的敏感性[25]。國內學者田博聞等[26]表明IVIM預測腦膠質瘤MGMT基因具有一定價值，甲基化組腫瘤較非甲基化組具有較高的rD、rf 值和較低的rD*值。目前，僅有一篇用IVIM評估腦膠質瘤MGMT基因狀態(tài)的研究，將來需要進行更深入的研究進行驗證。

Ki-67 是腫瘤細胞核抗原，反映腫瘤細胞增殖情況，是腦膠質瘤重要的分子標志物之一，Ki-67表達水平與腦膠質瘤惡性程度呈正比，Ki-67 表達水平越高，患者預后越差。研究[27-28]分析發(fā)現(xiàn)Ki-67表達與腫瘤D和f值呈中度負相關。因此，使用IVIM 技術評估腦膠質瘤Ki-67 表達水平有助于了解腫瘤的惡性程度。

在腦膠質瘤的預后評估中，腦膠質瘤復發(fā)經常與治療后反應從影像學上難以鑒別，治療后反應包括假性進展或放射性損傷，兩者影像學表現(xiàn)為腦膠質瘤放化療后的異常強化。Kim 等[29]表明IVIM 直方圖信息可以鑒別腦膠質瘤復發(fā)與治療后反應。Miyoshi 等[30]和廖旦等[31]發(fā)現(xiàn)腦膠質瘤復發(fā)組具有較低D 值和較高D*、f值，這表明腦膠質瘤復發(fā)時，大量新生血管形成，導致灌注增高，復發(fā)時腫瘤細胞增殖能力強，細胞數(shù)目增多、密度增大使D 值減小。還有學者[32-34]表明IVIM 可用于評估腦膠質瘤的生存期，f 值可能是患者生存期的預測因子，這表明腫瘤微血管生成信息會提示患者預后情況，由此可推測IVIM在評估腦膠質瘤預后方面也存在一定價值。

3 IVIM的不足與展望

雖然IVIM 較常規(guī)DWI 顯示出其獨特的優(yōu)勢，但IVIM 在腦腫瘤中應用主要存在以下問題。(1)研究中b值數(shù)量及范圍大小選取未達統(tǒng)一標準；(2)正常腦實質及腫瘤組織的f 值會受到腦脊液的影響，年齡及腦血流量差異也會導致腦組織D*值改變；(3)感興趣區(qū)的選擇存在主觀因素。

IVIM 在腦腫瘤鑒別診斷及預后的研究目前較少，這可能成為將來的研究思路，此外，吳詩熳等[24]研究表明，IVIM 聯(lián)合影像組學技術實現(xiàn)了對腦膠質瘤IDH 狀態(tài)的評估，因此，IVIM聯(lián)合影像組學的方法值得應用于腦腫瘤其他方面。在另一項研究[35]中表明7.0 T 磁共振下IVIM 將更有利于了解腦組織的微觀結構變化，對疾病認識具有潛在的臨床意義。

4 總結

IVIM無需外源性對比劑便可無創(chuàng)量化腦腫瘤的擴散和灌注信息，對了解腦腫瘤生物學行為提供重要指導，因此，IVIM在腦腫瘤的分級、鑒別診斷及腦膠質瘤預后評估中意義重大。隨著相關標準的制定及更深入的研究，該技術定會提高對腦腫瘤的進一步認識，切實解決臨床問題，為腦腫瘤診療提供更廣闊的前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。