心臟磁共振在擴張型心肌病危險分層及預后評估中的應用進展

張?zhí)鞇偅T鈺玲，吳興強，翟昭華，李睿

作者單位：醫(yī)學影像四川省重點實驗室 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，南充637007

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一類以左心室擴張和左心室收縮功能障礙為主要特征的心臟病，可最終引起心力衰竭、心律失常和猝死。DCM 發(fā)病率約為1/2500，預后常不良，5 年死亡率高達20%[1]。其病因復雜，是多種心肌疾患的最終表現(xiàn)形式。DCM 不同個體間的遠期生存率異質性較大，因此合理準確評估DCM 患者心臟受累程度，對疾病進行危險分層，識別需密切隨訪及強化治療的高危患者尤為重要。心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)多模態(tài)、多參數(shù)成像，常規(guī)的CMR 電影序列能準確評估心臟的形態(tài)及功能異常，基于CMR 的組織學與微觀結構成像還能為DCM患者的預后提供更多有價值的信息[2-4]。在最新的中國DCM診療指南中，CMR已經被列為了Ⅰ類推薦，在DCM的疾病診治及預后評估中起到了至關重要的作用[1]。現(xiàn)就CMR在DCM的危險分層及預后評估中的應用進展予以綜述。

1 常規(guī)CMR心功能參數(shù)對預后的影響

1.1 心臟形態(tài)、結構對預后的影響

左心室擴張，室壁變薄是DCM 最常見的形態(tài)學異常，也是最初用于DCM 患者預后的指標之一[5]。Gupta 等[6]在一項納入了145 例DCM 患者的研究中發(fā)現(xiàn)與左室舒張內徑正常的患者相比，左室輕中度擴大的患者和左室重度擴大的患者發(fā)生全因死亡及心力衰竭住院終點事件的風險比(hazard ratio，HR)值分別為1.71和1.61。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)左心房異常擴大也常提示預后不良。Gulati 等[7]測量了483 例DCM 患者的左房容積指數(shù)(left atrial volume index，LAVI)，發(fā)現(xiàn)LAVI是全因死亡或心臟移植等主要終點事件的獨立預測因子(HR=1.08)，同時LAVI也能幫助預測未行心臟移植DCM患者的遠期生存時間。

1.2 心臟功能改變對預后的影響

左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)是DCM患者遠期預后的重要預測因素。Arenja等[8]納入453例非缺血性DCM 患者(nonischemic dilated cardiomyopathy，NIDCM)，發(fā)現(xiàn)LVEF下降是患者發(fā)生心臟不良事件的獨立預測指標(HR=2.8，P＜0.001)，其中LVEF＜35%的患者的遠期生存率明顯降低。Karatolios 等[9]也發(fā)現(xiàn)LVEF＜35% (HR=2.56，P=0.014)是全因死亡或心臟移植等主要終點事件的獨立預測因子。

右室功能障礙也能幫助判斷DCM 患者預后。Gulati 等[10]發(fā)現(xiàn)在250 例DCM 患者中，右室射血分數(shù)(right ventricular ejection fraction，RVEF)＜45%是發(fā)生包括全因死亡等主要終點事件(HR=3.90，P＜0.001)，心血管死亡或心臟移植等次要終點事件(HR=3.35，P＜0.001)的獨立預測因子。La Veecchia 等[11]也發(fā)現(xiàn)右室功能障礙(RVEF＜35%)是DCM 發(fā)生不良心血管事件的獨立預測因子。

功能性二尖瓣返流(functional mitral regurgitation，F(xiàn)MR)也是影響DCM 患者預后的因素之一。DCM 患者左心室擴大可能使二尖瓣環(huán)擴張和乳頭肌錯位，造成瓣葉連接異常，從而導致FMR[12]。Rossi 等[13]納入了發(fā)生心力衰竭的DCM 患者(LVEF＜40%)，發(fā)現(xiàn)DCM 患者一旦合并嚴重的FMR，發(fā)生遠期不良事件的風險增加兩倍(HR=2.0，P＜0.0001)。因此，F(xiàn)MR 不僅是心室重構的結果，還是獨立于LVEF的主要預后因素。

2 CMR 延遲強化成像(late gadolinium enhancement，LGE)

隨著近10 年來CMR 在臨床中的廣泛應用，LGE 在DCM 患者遠期預后評估中的作用已得到了證實及重視。肌壁間LGE 是DCM 患者最常發(fā)生的LGE 類型，最常見于室間隔區(qū)域。McCrohon 等[14]首次發(fā)現(xiàn)NIDCM 患者室間隔肌壁間LGE，隨后的一系列研究均證實了這一發(fā)現(xiàn)[15-16]。

2.1 LGE陽性與預后

Gulati 等[15]對472 例DCM 患者進行了中位隨訪時間為5.3年的隊列研究，在校正了LVEF和其他重要的變量后，肌壁間LGE 陽性患者發(fā)生全因死亡等主要終點事件(HR=2.43，P＜0.001)、心血管死亡或心臟移植等次要終點事件(HR=3.22，P＜0.001)的風險明顯升高。Alba 等[16]納入了2000 年至2017 年間的1672例DCM患者，其中650例(39%)LGE陽性。通過多變量Cox 分析發(fā)現(xiàn)LGE 陽性患者發(fā)生復合終點事件(全因死亡、心臟移植或植入心室輔助裝置)及心律失常事件的風險分別增加了1.5 倍及1.8 倍，LGE 陽性還是獨立于LVEF 和紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級之外的獨立預后因素。Pi等[17]也發(fā)現(xiàn)LGE陽性與全因死亡和心臟移植主要終點事件顯著相關(HR=4.73)。Di Marco 等[18]在一項納入了29 篇文獻總共包括2948 例DCM 患者的Meta 研究中發(fā)現(xiàn)，LGE 陽性是室性心率失常或心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)的獨立預測因子。無論是在總體研究人群[比值比(odd ratio，OR)=4.3，P＜0.001]，還是僅進行了多變量回歸分析的研究(HR=6.7，P＜0.001)中，LGE 陽性均與心律失常終點事件的發(fā)生顯著相關。此外，在預測不良結局時，LGE 陽性可能比LGE 累及的范圍更為重要，即使少量的LGE 也能明顯增大全因死亡和SCD的風險[19]。

Leyva 等[20]發(fā)現(xiàn)在DCM 患者中，肌壁間LGE 預測患者發(fā)生心血管死亡、主要心血管不良事件或住院綜合終點事件和心血管死亡或心力衰竭住院的綜合終點事件的風險，獨立于NYHA 心功能分級、QRS 間期延長、房顫、左室容積、LVEF 和CMR-組織同步指數(shù)等常規(guī)危險因素。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)肌壁間LGE 也是接受心臟再同步化治療的DCM 患者死亡率和發(fā)病率的有力預測因子。DCM 患者一旦合并肌壁間LGE，其預后與缺血性心肌病相似，且出現(xiàn)左心室反向重構可能性較低。

Halliday 等[21]研究還發(fā)現(xiàn)，即使在輕癥DCM 患者(LVEF≥40%)中，LGE 陽性也是發(fā)生SCD 的高危因素。在這項納入了399 例DCM 患者的研究中，校正了LVEF、NYHA 心功能分級和年齡后，心肌LGE 陽性發(fā)生SCD 或SCD 被終止的主要終點事件的風險亦明顯增加(HR=9.3，P＜0.0001)。

2.2 LGE的類型和預后

除肌壁間LGE外，DCM患者還可能合并其他的LGE類型，包括心外膜下、局灶斑片型、心內膜下及透壁性LGE[19，22]。Halliday 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與LGE 陰性的DCM 患者相比，肌壁間線性LGE、心外膜下LGE、局灶性LGE 和多種LGE 并存的患者發(fā)生主要終點事件的風險均有不同程度的升高。Alba 等[16]將650 例LGE 陽性的DCM 患者分為心內膜下強化，肌壁間線性強化，肌壁間斑片狀強化，心外膜下強化下四種類型。患者一旦發(fā)生心肌LGE，不良終點事件的發(fā)生率明顯增高，但不同類型LGE對預后的影響無明顯差別(心內膜下HR=1.58，肌壁間線性HR=1.28，肌壁間斑片狀HR=1.15，心外膜下HR=1.61)。而患者一旦合并兩種及兩2種以上類型的LGE，患者發(fā)生不良心血管事件的風險呈階梯狀顯著上升(1 種類型HR=1.24，2 種類型HR=2.07，＞2種類型HR=4.76)。

2.3 LGE的分布與預后

心肌LGE 的分布也和患者預后密切相關。Halliday 等[19]研究納入874 例DCM 患者，發(fā)現(xiàn)共有116 例患者表現(xiàn)為室間隔與左室游離壁聯(lián)合LGE，該類患者遠期發(fā)生不良終點事件的風險最高(HR=5.82，P＜0.0001)，高于單獨室間隔LGE 的患者(HR=3.13，P＜0.001)。Li 等[22]發(fā)現(xiàn)，盡管單獨室間隔LGE 和室間隔與游離壁聯(lián)合LGE組的患者均可表現(xiàn)為NYHA心功能分級增高、LVEF 下降及FMR，但聯(lián)合LGE 組一年內進行心臟移植的比例明顯高于單獨室間隔LGE 的患者(32.1%與13.6%，P=0.034)。上述研究均提示，LGE在心肌內的分布也是遠期預后的重要預測因素。

綜上，LGE 陽性、類型及分布是獨立于LVEF 等常規(guī)危險因素之外的重要預后因子，可為DCM 患者的預后提供額外的信息。

3 T1-mapping、ECV與預后

盡管上述的大量隊列研究發(fā)現(xiàn)LGE 是DCM 患者預后不良的獨立預測因子，但仍有約60%的DCM 患者表現(xiàn)為LGE 陰性[16，18]，無法利用LGE 評估心肌受累嚴重程度。基于CMR 的T1-mapping 和細胞外容積(extracellular volume，ECV)成像與心肌的膠原體積分數(shù)及細胞外間隙成分顯著相關，能夠定量評估心肌彌漫性間質纖維化，還能在LGE 之前發(fā)現(xiàn)心肌異常[23]。有研究顯示，DCM 患者在疾病早期階段(LVEF=45%～55%)即可發(fā)生彌漫性心肌纖維化[24]。因此，通過T1 和ECV 不僅能有效評估DCM 的心肌微觀結構異常，還能為預后提供更敏感的影像學信息[24-25]。

Puntmann 等[26]納 入637 例DCM 患者，中位 隨訪 時間 為22 個月，發(fā)現(xiàn)其中28 例患者(4.4%)發(fā)生全因死亡的主要終點事件，68 例患者(10.7%)發(fā)生心力衰竭終點事件。在多變量分析中，平掃T1 值增加是全因死亡和心衰復合終點事件的獨立預測因子(HR=1.1，P＜0.001)。Youn 等[27]在一項納入了117 例NIDCM 患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，ECV 每增加3%和1%，發(fā)生遠期不良心血管事件的風險分別增加了80% (HR=1.8)及22% (HR=1.22)。多變量分析模型中，ECV 還是患者不良結局的獨立的預測因素，其預后價值高于平掃T1值及定量LGE值。

此外，Vita 等[28]還發(fā)現(xiàn)在NIDCM 的患者中，異常ECV 范圍可預測心力衰竭等不良預后，預測效能優(yōu)于LGE或平掃T1值。此外，平均ECV 還是校正過年齡、性別、NYHA 和LVEF 等危險因素后的獨立預測因子，平均ECV 每增加10%，主要心血管不良事件風險增加2.8倍(P＜0.001)。

因此，T1 mapping 成像和ECV 量化技術不僅能早期診斷疾病，T1 值及ECV 增大還是DCM 患者不良臨床事件的高危因素，其預測效能優(yōu)于年齡、性別、LVEF、LGE等常用評價指標，為患者的早期治療及預后評估提供參考。

4 心肌應變與預后

近年來，基于CMR特征追蹤成像技術(CMR feature tracking imaging，CMR-FT)應變參數(shù)不僅能在LVEF下降之前探測到心室功能障礙，也是評估DCM患者預后的新指標[29-30]。

Romano等[31]在一項納入了1012例DCM患者的多中心隊列研究中發(fā)現(xiàn)，左室整體縱向應變是NIDCM 患者死亡的獨立預測因子。在校正了包括LVEF和LGE在內的功能及組織學參數(shù)后，整體縱向應變每升高1%，死亡風險增加89.1%；將整體縱向應變參數(shù)加入到常規(guī)危險因素(LGE、LVEF 等)組成的預后模型中，模型的預測效能得到了顯著改善(C-statistic=0.867，P＜0.0001)。Romano 等[32]納入了470 例LVEF＜50%的DCM 患者，發(fā)現(xiàn)整體縱向應變是死亡風險的強有力的獨立預測因子，死亡風險隨著整體縱向應變的降低以及LGE 范圍的增加而顯著增大，在校正了臨床和影像學高危因素后，整體縱向應變與死亡仍顯著相關。

Arenja 等[8]發(fā)現(xiàn)長軸應變(long-axis strain，LAS)作為評估心肌縱向收縮功能的指標之一，也和患者預后相關。在這項納入了453 例NIDCM 患者的研究中，作者發(fā)現(xiàn)LAS 與LVEF強相關(r=?0.78，P＜0.001)，在多變量的預測模型中，LAS(HR=2.2，P=0.001)仍是終點事件的獨立預測指標。此外，LAS與LVEF 聯(lián)合使用，也可為患者的風險分層提供額外的信息。將LAS 加入到LVEF 的危險分層模型中，模型的預測能力顯著增加。

Buss 等[30]認為DCM 患者左室心肌整體縱向應變、周向應變及徑向應變均是患者發(fā)生不良心血管事件危險因素，整體縱向應變＞?12.5%、整體周向應變＞?13.1%或整體徑向應變≤15.7%的DCM 患者的嚴重心臟事件的發(fā)生率明顯更高。另外，在單因素和多因素分析中，整體縱向應變(HR=1.26，P＜0.01)和平均縱向應變(HR=1.24，P＜0.05)是心臟預后的獨立預測因子，是最可靠的預后指標。在預定臨界值的臨床模型中，平均縱向應變(HR=5.44)也是獨立于LVEF 和LGE 之外的預后因素。因此，縱向應變是DCM 患者生存的獨立預測因子，并為臨床參數(shù)、生物標記物和標準CMR 之外的風險分層提供了額外的信息。

右室應變異常也是DCM預后不良的預測因素。Liu等[33]納入192 例C 期或D 期心力衰竭NIDCM 患者(平均RVEF：30.35%±14.11%)，發(fā)現(xiàn)右心室峰值整體縱向應變(right ventricular peak global longitudinal strain，RVpGLS)減低與主要不良心血管事件顯著相關。基于RVpGLS 臨界值的Kaplan-Meier分析顯示，RVpGLS＜?8.5%的患者比RVpGLS≥?8.5%的患者有更好的遠期預后(P=0.0037)。

此外，基于CMR 的部分應力新參數(shù)也能幫助判斷患者預后。左室重構指數(shù)(remodeling index，RI)是根據(jù)拉普拉斯定律導出的一種能按比例反映心肌壁應力的新指標，定義為左室舒張末期容積的立方根除以基礎短軸層面上的平均左室壁厚度[34]。Xu 等[35]納入412 例DCM 患者，其中62 例及143 例患者分別發(fā)生了主要終點事件(全因死亡和心臟移植)及次要終點事件(心力衰竭再入院)，發(fā)現(xiàn)RI是主要終點事件(HR=1.2)及次要終點事件(HR=1.15)的獨立預測因子。同時，將RI納入進LVEF 和LGE 的危險分層模型，可顯著增加模型預測主要和次要終點事件的能力(C指數(shù)從0.71提高到0.79)。

5 小結

綜上所述，CMR多參數(shù)、多序列成像，在DCM危險分層及預后評估方面具有重要價值。不僅能從心臟形態(tài)、結構方面的變化預測患者的遠期預后，還能根據(jù)LGE，T1-mapping 和ECV成像判斷DCM 患者的心肌組織學異常，為預后提供新的影像學指標。同時，隨著CMR 新技術的不斷出現(xiàn)與廣泛應用，CMR有望在DCM 的危險分層及預后評估方面發(fā)揮更為重要的作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。