乳腺磁共振背景實質強化的研究進展

章蓉，楊曉萍，2*

作者單位：1.蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州730030；2.浙江省臺州市中心醫院放射科，臺州318300

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2020 年美國癌癥協會報道，女性新發乳腺癌約27.6 萬例，死亡病例約4.2 萬例。2019 年國家癌癥中心統計，我國女性乳腺癌發病率約占女性全部惡性腫瘤發病的17.1%，位居女性惡性腫瘤首位[1-2]。乳腺癌是一組復雜的異質性疾病，病理類型相同的患者也可能表現出完全不同的臨床表現和預后反應，傳統的組織學分類無法準確預測乳腺癌的病理生理學反應。

在針對性和個體化磁共振乳腺篩檢和乳腺癌治療過程中發現，被認為受內源性和外源性激素水平影響屬于生理現象的MR乳腺背景實質強化(background parenchymal enhancement，BPE)水平越高，越有可能早期發現和預測乳腺癌的發病風險。乳腺MRI 檢測到的較高水平的背景實質增強與高危女性乳腺癌的存在相關，在BPE 持續高水平時，存在可能發展為乳腺癌的更大風險[3-5]。BPE 反映了正常纖維腺體組織不同程度的生理增強，越來越多的證據表明，BPE 水平的升高可能反映了乳腺組織更容易發生乳腺癌，BPE是否可以作為乳腺癌風險和治療結果評估的影像標記物成為目前研究的熱點。

1 BPE的典型MRI表現

BPE 是MRI 乳腺成像和報告數據系統(breast imagingreporting and data system，BI-RADS)詞典第五版新增的字匯，被定義為正常乳腺組織在MRI上的強化。在臨床最常用的BPE 分類方法是使用BI-RADS Atlas 的四個定性分類，包括：極小、輕度、中度、顯著[6]，其中：極小(＜25%纖維腺體組織的強化)、輕度(25%～50%纖維腺體組織的強化)、中度(50%～75%纖維腺體組織的強化)、顯著(＞75%纖維腺體組織的強化)[7-8]。BPE是一個動態變化的過程，不同女性和同一女性在不同月經周期也是各不相同的。BPE 的表現多種多樣。正常乳腺的BPE 的典型表現是雙側、對稱、彌漫性分布的；BPE 一般從乳腺組織的邊緣開始強化，繼而從外側、內側、后方、上方、下方，最后逐漸過渡到乳腺的中央區域，乳暈后方最后強化，這種血管流入分布被稱為“畫框征”。乳腺靜脈通常伴隨動脈引流，主要引流向腋窩[9]。在MR 成像中，不同患者或同一患者可能表現為不同的畫框征或血管流入征，也可能是由于患者的心血管狀態或水合狀態導致不同乳腺組織強化方式的不同。多數情況下，BPE 呈極小或輕度，表現早期緩慢和延遲持續的動力學曲線特征，這些一般不會造成診斷的困難；然而，當BPE 是局灶的或非對稱的時候，可能會和非腫塊樣強化(nonmass enhancement，NME)相混淆，當BPE是彌漫且程度為中度或顯著時，會干擾MRI鑒別小病變的能力。

除了常見的血管流入或畫框征外，BPE可能顯示為不對稱或局灶的區域分布，偶爾中等或者顯著強化，或早期快速對比劑攝取，而局部纖維囊性變和硬化性腺病這些良性的乳腺病理類型中，BPE 可能出現平臺型或者流出型曲線，由于一些較大的局灶性BPE 與小腫塊及局灶NME 很相似，這些不典型的BPE 強化方式在高風險乳腺癌篩查中會導致更多的診斷困難[7]。

2 BPE的影響因素

BPE受乳腺實質血管豐富程度或血管通透性，以及內源性和外源性女性激素的影響。(1)內源性激素的作用：乳房組織對女性性激素很敏感，在月經周期的增殖階段，雌激素水平的升高會激活上皮細胞的增殖，刺激膠原蛋白的產生。在月經周期的分泌期，孕激素水平升高，導致小葉刺激和間質水腫[7，10]。上皮細胞增殖在月經周期的黃體期最高，雌激素和孕激素之間有協同作用。乳腺導管上皮和基質成分會隨著激素水平周期性變化，乳腺的含水量和微環境也可能改變[11]。多項研究報道，BPE在月經周期第1周和第4周最高，在第2周最低，在35～50 歲的患者高于其他年齡段。Jung 等[12-13]總結女性月經周期的不同階段激素水平、BPE定量值和平均ADC值發現，所有定量BPE 值在月經第二周趨于最低，平均ADC 值在月經第二周最高，且黃體酮水平與BPE 的定性分級、定量值及平均ADC值顯著相關，乳腺實質BPE的定性或定量水平與孕激素水平呈正相關，與平均ADC 呈負相關。但也有部分研究認為沒有證據表明BPE 檢查的結果與月經周期有關，Lee 等[14]在比較了4 個月經周期中的BPE 及BI-RADS 分級等測量值發現測量結果間無顯著性差異，Dontchos 等[15]也認為在絕經前婦女月經周期的特定階段或數周進行乳腺MRI 檢查，不能可靠地得到BPE 水平較低或性能改善的MRI 檢查結果。(2)外源性激素的影響：研究發現絕經后婦女在乳腺MRI上所見的BPE程度通常小于絕經前婦女[16]，大部分健康女性在絕經后BPE和纖維腺體組織(fibroglandular tissue，FGT)下降，而最近接受激素替代治療的絕經后女性的BPE 增加[17]。外源性激素治療對于BPE 水平的影響還表現為接受阿那曲唑治療的乳腺癌女性患者中，BPE 降低了10%，導致BPE 從中度轉為輕度，并且阿那曲唑和土朗蜂蜜聯合使用可使42%的患者BPE下降[18]。

除了激素對BPE 水平的影響外，影響乳腺組織增強程度和數量的一般因素還包括：對比劑的劑量或濃度、脈沖序列的T1 加權對比、不同乳腺組織的基線T1 時間、對比劑固有T1 弛豫率、對比劑的擴散速率等[19]。也有研究報道BPE 與年齡和BMI 之間存在顯著的統計學關聯[20]。因此，對于導致BPE 水平變化的確切機制仍需要進一步研究。

3 BPE水平與乳腺癌風險和預后的關系

雖然BPE 現在被認為是一種受內源性和外源性激素水平影響的生理現象，但較多數據表明，BPE 是乳腺癌風險和乳腺癌治療結果的獨立標記。具體地說，多項研究表明，無論從定性還是定量的角度衡量，BPE水平的升高都與乳腺癌風險的增加有關[9]。另一項研究也表明BPE 水平越高，越有可能早期發現和預測乳腺癌的發病風險。乳腺MRI 檢測到的較高水平的BPE與高危女性乳腺癌的存在相關，但與平均患病風險的女性無關[5]。Dontchos 等[21]對46 例乳腺癌風險升高的婦女進行了定性評估發現，那些至少患有輕度BPE 的婦女被診斷為乳腺癌的可能性是BPE極小的婦女的9倍。Arasu等[22]研究表明與極小BPE組相比較，至少輕度BPE、年齡＜60歲、絕經前及有乳腺癌家族史的女性患乳腺癌風險更高，且與未患癌癥的女性相比，患有乳腺癌的女性出現輕度、中度或顯著BPE 的比率更高，在以極小BPE作為參考的基線BPE測量的初步分析中，BPE水平的升高表明未來患乳腺癌風險顯著增加，BPE與侵襲性癌癥的相關性比乳腺導管內原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）更強，以上一系列研究提示BPE 可作為臨床預測乳腺癌相關的重要影像學標志物，通過BPE 獲得的信息可能有助于一些高危女性今后更好地確定乳腺癌風險并制定補充篩查策略。

但在Demartini 等[23]的研究中BPE 與乳腺癌發生風險沒有相關性。中度或明顯BPE 可導致較高的假陽性率，但與乳腺MRI的活檢率、陽性預測值或診斷準確性無關。

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已經成為三陰性和HER-2 陽性乳腺癌亞型的標準治療方法[24]。動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)被廣泛應用于評估NAC的反應，不僅提供了形態學信息，還提供了功能信息。各種研究試圖找到預測輔助化療和NAC 反應的方法，以實現癌癥治療的個性化。BPE 是DCE 評估的主要參數之一[25]。一般認為，化療藥物除了對腫瘤細胞有細胞毒性作用外，還直接作用于內皮細胞，從而降低BPE，炎癥降低可能是化療作用的間接標志。BPE 的定量評估能夠客觀評價乳腺的微血管系統，并能夠突出血管密度和通透性的微小變化，這些變化在化療后不易被肉眼檢測，而BPE 可以定性或定量的評估這些變化[26]。

對102 例經單側乳腺活檢證實的侵襲性乳腺癌患者NAC前后進行了可視化和定量評估顯示：治療前BPE 不能預測病理反應或復發；治療后定量BPE 較治療前明顯降低，Moliere等[26]認為NAC 治療后定量BPE 可顯著預測乳腺癌的復發。其他多項研究也證實在NAC 后BPE 水平明顯下降，表明BPE 可以作為乳腺癌新輔助治療反應和整體乳腺癌治療結果的預測因子[9，27-29]。Wu等[29]利用自動腺體分割軟件計算BPE的絕對總體積以及BPE與纖維腺體組織總體積的相對比例(BPE%)，結果表明，與輸卵管卵巢切除術前相比，術后未患乳腺癌者乳房MRI檢查后的BPE顯著下降，說明定量BPE有助于評估輸卵管卵巢切除術的反應，并可能識別出術后仍有可能患乳腺癌的女性，這有助于預測術后乳腺癌的復發情況。

4 BPE的異常解釋

由于BPE 通常是臨床定性和主觀評估的，可能存在廣泛的主觀差異，類似于乳房X 線攝影的密度評估。假陽性解釋：BPE 是雙側對稱分布的時候，通常不會引起解釋上的困難，但當BPE 表現為局灶性、區域性不對稱分布時，很難與NME 相鑒別；此外，正常的BPE 除了表現為不對稱、局灶性或區域性等可疑類型外，BPE 也可能是一過性的，這種情況下發現的可疑病變應首先考慮短期隨訪而不是穿刺活檢。假陰性解釋：中度或顯著的BPE水平，使得較小的腫塊或較大面積的NME可能被鄰近的增強乳腺組織掩蓋[7]。因此，建議非緊急的乳腺MRI篩查或短期隨訪安排在月經周期的第2周。

BPE 對MRI 診斷性能也有一定的影響。Sippo 等[30]對2446 名女性進行MRI 檢查，評估BPE 對乳腺MRI 篩查診斷性能的影響，研究發現高水平的BPE 與較高的異常解釋率相關，而腫瘤檢出率、陽性預測值和敏感性、特異性不受BPE 水平的影響。Jung 等[13]研究發現癌的可見度在造影增強圖像上受BPE的影響，而在DWI 上不受ADC 的影響，中度或明顯的BPE 可導致較高的異常解釋率和假陽性率，但與乳腺MRI 的活檢率、陽性預測值或診斷準確性無關。Hambly 等[31]和DeMartini 等[32]的研究也得到了相似的結論。

DCE 序列的時間對BPE 和病變的可見度也有一定的影響。BPE 在注射對比劑后隨時間增加而增加，一項研究表明，BPE在注射對比劑210 s左右達到峰值，在320 s后趨于穩定。建議在DCE序列癌癥表現出峰值增強的早期評估BPE，在注射對比劑后的1～2 min 內，以k 空間為中心的時間點可以使惡性腫瘤得到最大程度的強化，而BPE 還沒有達到峰值，從而降低了BPE對腫瘤檢測的干擾[32]。

5 BPE定量測量的方法

目前在臨床實踐中還沒有量化BPE 的標準方法，不同機構計算BPE 的算法也各不相同。在臨床實踐中對BPE 進行分類的最常見方法是使用BI-RADS 定義的四個定性類別[6]。基于二維ROI 的測量方法是文獻中描述的最常見的定量BPE 測量方法。ROI 通常手動放置在增強圖像中，通常很小，直徑從幾毫米到幾厘米。少數研究利用了更大的ROI，包括盡可能多的正常纖維腺體組織。在大多數情況下，感興趣區被放置在正常的乳腺實質組織強化最明顯的區域，避開明顯的脂肪及大血管及增強病灶[33-34]。以上測量方法的缺點在于，確定ROI放置在何處以表示正常組織和所畫ROI 的大小時比較隨意，可能導致使用定量BPE 測量的研究結果的可變性，也有部分研究將ROI放置在腫瘤邊界附近，多個ROI由腫瘤邊界附近向外呈放射狀延伸[35]。Thompson 等[5]采用兩種方法對BPE 進行定量評估；一種是基于ROI 定量分析方法，計算信號增強比(signal enhancement ratio，SER)，包括早期增強比(early enhancement rate)、延遲增強比(delayed enhancement rate)；另一種是采用全自動分割方法將乳房組織分割以去除皮膚、胸壁、空氣和視野內的其他非乳房結構，然后從乳腺脂肪組織和血管中分割出纖維腺體組織，選擇顯示增強的體素，計算最終的定量參數，包括晚期增強(late enhancement)、晚期增強前10%的平均值(LE90+)。其他研究采用自動化或半自動化的方法將背景實質組織作為一個整體進行量化，以減少人工ROI定位的可變性，更好地與BI-RADS分類相對應。最常見的自動或半自動的纖維腺體組織識別方法是使用K-means或fuzzy C-means 聚類、邊緣提取算法等[26，29]。一些少見的定義纖維腺體組織的新方法包括化學位移編碼技術和人工智能的應用尚處于研究階段[33，36-38]。一旦確定了感興趣的纖維腺體組織，就可以采用類似于定量ROI 分析中使用的定量措施。定量BPE 的其他測量指標包括：百分比增強(percentage enhancement，PE)、FGT 的 絕 對 體 積 和 相 對 體 積(|FGT|和FGT%)、BPE的絕對體積和相對體積(|BPE|和BPE%)等[29]。

綜上所述，BPE 已經越來越多地用于乳腺疾病MRI 篩查和診斷，有關BPE的數據也更容易獲得。BPE水平的升高與乳腺癌的發生密切相關，而接受NAC治療的乳腺癌患者BPE水平的降低可能有更好的治療結果。BPE 作為一種新興的篩查和診斷手段，在提高乳腺癌早期發現和預防，以及識別乳腺癌高危人群方面有著重要的意義。未來需要更多的多中心研究去證實BPE 是否可以作為乳腺癌篩檢及風險評估的影像學標志物，以便臨床可以更好地制定個體化治療策略及預防措施。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。