影像組學在肝內膽管細胞癌的應用

劉佩，張菊，梁蕊，張馨予，鄧艷，張小明

作者單位：川北醫學院附屬醫院放射科，南充637000

肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于肝內膽管二級以上膽管分支的上皮細胞源性惡性腫瘤[1]，是僅次于肝細胞癌的第二大原發性肝內惡性腫瘤，在全球范圍內發病率顯著上升[2]。在中國，其發病率位居亞洲國家發病率第二[3]。ICC 惡性程度高，發病原因未明，臨床表現無特異性，發現時一般處于晚期，手術切除是獲得長期生存的唯一機會，病理切緣陰性(R0)的ICC 患者生存率可達到20%～35%[4]。有研究表明，手術切緣陰性是生存期長短及預后的重要影響因素，R0、R1、R2 切除的ICC 患者，5 年生存率分別是28.6%、4.5%、0 (P＜0.05)[5]，而不能進行手術的患者，確診后5 年生存率僅為5%[6]。另外，淋巴結轉移也是ICC 患者的重要預后因素[7]。有文獻報道，淋巴結轉移陰性的患者5年生存率、中位生存時間和無復發生存時間均優于淋巴結轉移陽性患者[8]。因此，盡早發現病變及準確判斷腫瘤大小、是否有淋巴結轉移可以為腫瘤分期、臨床手術方式和術后輔助治療策略的選擇提供更多信息，是延長患者長期生存期及預后的關鍵因素。而影像學方法可以實現對病灶大小、淋巴結轉移的的初步判斷。影像組學有望量化腫瘤異質性，更準確評價腫瘤的生物學特性。筆者擬對傳統影像學方法及影像組學方法在ICC的應用進行綜述。

1 傳統影像學方法在肝內膽管細胞癌的應用

由于ICC 無特異性臨床表現及特異性腫瘤標志物，所以主要依賴影像學方法進行初步定性。目前，常用的影像學方法包括超聲、CT、MRI、PET-CT 等，但各個方法都存在自身的優勢和不足。對于腫瘤體積較大、影像上表現典型的ICC，各種影像學方法均能有效檢測及定性診斷；但對于腫瘤體積較小，表現不典型、淋巴結轉移及周圍脈管系統擴張等的判斷及評估上，各種方法的檢出率不盡相同，且存在漏診和較難定性的問題。超聲是可疑ICC 患者的首選影像學方法，常規超聲具有安全性、無創、實時性、經濟的特點，對于周圍脈管系統擴張及鄰近大血管侵犯具有較好的顯示，但在鑒別肝內病灶來源肝細胞性、膽管源性及轉移灶方面仍具有較大局限性[9]。因此，不推薦將超聲單獨作為為ICC 患者的診斷及監測方法[10]。CT 及MRI 均是目前臨床常用的ICC 的監測手段。CT 和MRI 可以較準確地判斷腫瘤的大小、位置及腫瘤質地、與周圍組織的關系、鄰近脈管系統侵犯及淋巴結轉移情況，可為患者提供術前的腫瘤分期及評估腫瘤可切除性，為治療方案選擇提供參考[11]。在CT 和MRI 增強掃描上，ICC 均呈延遲期向心性強化[12]，這有助于鑒別肝細胞性肝癌和膽管細胞源性肝內腫瘤。并且，磁共振膽管造影可以很好的顯示病變附近膽管受累情況[13]。但是對于體積較小或強化方式不典型的ICC，CT 和MRI仍然存在不少誤診。有文獻報道，僅根據術前的CT和MRI，在鑒別肝內腫瘤類型時，誤診率可達50%[14]，在鑒別淋巴結轉移上，MRI 的準確率為66%[15]，CT 的敏感度為61%[1]，也都相對較低。并且MRI 還受到掃描時間長、易受金屬偽影，呼吸運動影響等的限制。而對于PET-CT的應用，有文獻報道，在檢測ICC患者的淋巴結轉移和遠處轉移效果明顯，檢出率可達100%[16]。但其價格昂貴，臨床使用受限。

2 影像組學在肝內膽管細胞癌的應用

影像組學的概念是由Lambin 等[17]第一次提出，其定義為高通量地從CT、MRI 及PET 影像中提取大量高維、定量的影像特征，并加以分析[18]，它可以通過CT 和MR 等圖像的灰度或像素強度差異來描述病變組織的異質性，量化人眼無法觀察到的變化[19]其主要流程包括四個部分：(1)標準化高質量影像圖像的獲取與重建；(2)圖像分割；(3)高通量影像特征的提取；(4)特征的選擇與建模。目前，影像組學已廣泛應用于臨床醫學，尤其在腫瘤中的應用，有助于腫瘤的精準定性、鑒別診斷、分期分級及療效判斷等，從而達到對患者個體化精準治療的目的[20]。

2.1 影像組學在肝內膽管細胞癌診斷中的應用

原發性肝細胞肝癌(hepatic cell carcinoma，HCC)包括肝細胞性肝癌、膽管細胞癌、混合細胞癌，三者雖有相似的臨床表現，但其治療方案的選擇，包括肝切除、局部治療、化療或肝移植卻不盡相同[21]。目前，影像上區別三種腫瘤主要依靠其典型的的強化方式，但對于強化方式不典型的肝內原發性腫瘤，影像診斷仍較困難，尤其是硬化型HCC、小ICC、或低血供的HCC[22]。文獻報道，近2/3 的混合細胞癌患者存在影像學誤診[23]。影像組學的應用改善了對原發性肝癌的診斷和鑒別診斷。在MRI方面，基于常規MR T2WI[24]、MR增強圖像(平衡期)[25]、DWI 圖像[26]提取的影像學組學特征均能有效鑒別原發性肝癌病理類型。而且，ADC 直方圖與LI-RADS 分級建立的聯合模型具有更好的鑒別效能，AUC達0.90[27]。

Zhang 等[28]應用CT 組學提取特征，建立了三個模型，分別是放射組學模型、臨床模型和L-LIRADS 模型，其結果顯示三方面的聯合模型具有最好的鑒別效能，訓練組AUC 為0.942，驗證組AUC 為0.942；且該研究在勾畫感興趣區域時不僅勾畫了腫瘤最大面積上下5 mm 的體積，還勾畫了腫瘤周邊2 mm及瘤周上下5 mm的體積，提示了不同病理類型的原發性肝癌對瘤周微環境的影響不同，即基于瘤周的CT 組學也有助于鑒別原發性肝癌的病理類型。

最近，Liu等[29]應用基于CT和MRI影像組學對原發性肝癌病理分型進行鑒別，該研究采取主成分分析法(principal component analysis，PCA)的非監督學習降維方式，發現基于非監督學習降維方式的影像組學同樣能有效鑒別原發性肝癌的病理類型。

基于PET-CT 和超聲圖像的組學也有相關方面的研究報道。18F-FDG 對比劑應用于中低分化HCC 和ICC 時，常規PET-CT 圖像顯示攝取均增加[30]，因此常規PET-CT 較難鑒別。針對此情況，周子東等[31]應用PET-CT 的影像組學建模對36 例原發性肝癌患者進行病理分型鑒別，發現相較于常規PET-CT，F18-FDG PET-CT 的影像組學提高了鑒別中低分化HCC 和ICC的效能的結論。林瑩等[32]則應用常規灰階超聲對肝細胞性肝癌和腫塊型膽管細胞癌(intrapahetic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC)進行鑒別診斷，AUC 為0.94，證明了灰階超聲圖像同樣蘊含腫瘤異型性信息，基于灰階超聲圖像的影像組學方法對HCC和IMCC同樣具有較高的鑒別診斷效能。以上文獻報道中，均證明影像組學可以更好地鑒別原發性肝癌的病理類型，并且部分研究增加了臨床、LIRADS分級或瘤周信息，實現了更好的預測效能，提示未來影像組學應用于臨床鑒別原發性肝癌病理類型時，應當聯合多方面臨床或其他信息，實現對疾病的精準診斷。

2.2 影像組學在預測ICC淋巴結轉移中的應用

ICC 的淋巴結是否轉移是ICC 患者手術切除后生存期長短的重要影響因素[33]，在行淋巴結清掃術的ICC 患者中，淋巴結轉移占35%[34]。傳統影像學方法對ICC 患者淋巴結轉移診斷MRI上準確率僅有66%[35]，而CT上的敏感度只有61%[1]。

Ji 等[36]通過CT 動脈期圖像獲取影像組學特征，聯合CA 19-9 水平對103 例ICC 患者淋巴結轉移進行預測，訓練組AUC 為0.846，驗證組AUC 為0.892，提示了基于CT 的放射組學模型可以成為預測淋巴結轉移一個可靠的診斷工具，并且可能有助于臨床決策。另外，Xu等[37]則通過MRI動脈期對ICC淋巴結轉移進行研究，他們的研究組合模型不僅聯合了影像組學提取的特征及CA 1-99的水平，還增加了影像醫生根據MRI圖像診斷的淋巴結轉移陰陽性，組成的聯合模型AUC 訓練組0.842，驗證組0.870，證明了結合影像組學、CA 19-9 水平和MRI 報告的淋巴結轉移模型可以達到術前對ICC 患者淋巴結轉移高風險的預測，提供了一種個性化的淋巴結狀態評估，幫助臨床醫生指導手術決策。以上ICC 淋巴結轉移的文獻，都是針對淋巴結轉移狀態進行評估，無法具體劃分轉移的淋巴結分區，甚至達到病理報道淋巴結一一對應，并且目前文獻都是從腫瘤本身提取的組學特征，缺少從轉移淋巴結上提取特征的文獻報道，這還有待于進一步研究。

2.3 影像組學在預測肝內膽管細胞癌復發中的應用

肝部分切除術是ICC 患者的首選治療方式，但是經過肝切除術治療后的患者，5 年生存率仍僅有20%～35%，結果不佳的主要原因是再次復發的發生率高達54%～71%[38]。大約78.8%的復發發生在24 個月內，被定義為早期復發(early recurrence，ER)。早期復發的IMCC 患者術后輔助經動脈化療(transhepatic arterial chem otherapy and embolization，TACE)或化療與較好的生存率相關[39]。因此，準確判斷ICC 患者是否有早期復發的高風險，對于患者個體化治療方案的選擇和臨床預后都有至關重要的作用。

Liang 等[40]回顧性收集了209 例ICC 患者(訓練組139 例、驗證組70 例)，基于MRI 動脈期圖像提取組學特征，建立了影像組學和臨床分期的聯合模型，發現運用放射組學特征和臨床分期建立的無創放射組學可用于預測肝部分切除術后ICC的預后，AUC為0.90 (訓練組)、0.86 (驗證組)。Zhao等[41]在此基礎上增加了MRI 多序列和結合臨床病理進行研究，勾畫了MRI四個序列，分別是T2WI、動脈期(AP)、門脈期(PVP)及延遲期(DP)，并得出AP+PVP+DP 具有最好的預測效能；臨床病理模型(CRP)，包括強化方式和血管內皮生長因子是否表達(P＜0.05)，最終形成基于AP＋PVP＋DP 三期的組學模型和CRP 模型的聯合模型，并證明聯合模型是較好的ER 預測模型。但該項研究病例數較少，僅有47例ICC患者，且沒有驗證組進行驗證，因此，針對ICC 患者的早期復發的研究，未來仍需要大量病例、多中心進行進一步驗證和推廣。

2.4 影像組學在肝內膽管細胞癌其他方面的應用

Sadot 等[42]和King 等[43]分別應用CT 或MRI 組學特征對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表達高低相關性進行了研究，Sadot 等[42]認為CT 組學提取的特征與EGFR 表達高低無明顯相關性，而King 等[43]認為CT、MRI組學提取的特征與EGFR表達高低明顯相關(P＜0.05)，這可能由于Sadot 等[42]的研究僅提取了CT 紋理特征，而King等[43]的研究在CT/MRI 紋理特征基礎上，添加了血清CA 19-9、腫瘤大小、轉移淋巴結的存在、衛星病變和血管受累的定性影像學特征，更好地實現了臨床和影像的聯合應用。

除了在CT、MRI 上的應用，有研究者還利用超聲組學對ICC 患者6 個生物學特征進行了評估，分別包括微血管浸潤、瘤周浸潤、病理分化程度、Ki-67的表達、血管上皮生長因子及細胞角蛋白7，顯示超聲組學對以上6種腫瘤生物學行為有高度的相關性[44]。

在治療效果及術后生存期方面Mosconi等[45]和Zhang等[46]分別進行了研究，Mosconi等[45]通過CT紋理分析，量化ICC結構的血管形成和同質性，認為可以在治療前預測ICC患者對于經動脈放射性栓塞(transarterial radio-embolization，TARE)的治療效果。該研究是國內外影像組學首次針對ICC 患者治療效果進行研究，但該研究只提取了紋理特征，未關聯臨床生物學行為特征如腫瘤大小、微血管浸潤及臨床生化指標，且無驗證組進一步驗證。Zhang 等[46]在此基礎上進一步研究了術后生存期，分別提取不同臨床、病理及組學特征構建了五個組合模型，分別應用這五個模型對原發性肝癌三種不同病理類型的術后生存期進行預測，并得出臨床、病理、組合聯合模型與術后生存期長短明顯相關。

以上針對ICC 患者的其他方面研究，主要仍局限于常規影像，未增加如超聲造影，CT 血流灌注、PET-MRI 等方面的研究，且針對治療方式及其預后方面研究較少。

3 小結與展望

ICC 臨床表現無特異性，一旦發現即處于病變中晚期，因此，早期發現及診斷該疾病對個性化治療、臨床預后、生存期等影響至關重要。影像組學運用于肝內膽管細胞癌已取得了一定的成果，但仍然存在不足和挑戰：(1)目前，針對ICC 患者局部治療及化療等治療措施比較方面研究較少，僅Mosconi等[45]對TARE 進行了相關研究。(2)未結合目前大數據提倡的基因組學、代謝組學等進行更深一步研究。(3)目前，報道的ICC 組學方面文獻樣本量均較小，且為單中心研究，并存在不同機型及掃描參數差異的問題。未來，有待大樣本、多中心的深入研究，實現影像組學在臨床的應用和推廣。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。