膽囊切除術對Oddi括約肌功能臨床影響的研究進展

程海超，賈聿明，李勝超，彭利

（河北醫科大學第四醫院 肝膽外科，河北 石家莊 050000）

Oddi括約肌（sphincter of Oddi，SO）位于膽管和胰管末端與十二指腸結合部，是膽汁和胰液的最終流出道，是人體膽胰腸結合部最為重要的解剖結構。SO運動受激素、內外源神經、肌源性控制等影響[1]。SO主要功能有調節膽汁胰液排泄、協助膽囊儲存膽汁以及防止腸液反流三大功能。膽囊結石及膽囊息肉在我國發病率分別為7.0%和2.2%～9.5%，并且發病率呈逐年上升的趨勢[2-3]。而腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）是目前治療膽囊結石和膽囊息肉的“金標準”，但膽囊切除術后膽囊和Oddi括約肌原有的協調作用喪失，可導致Oddi括約肌功能障礙、運動節律和收縮幅度發生改變，進而導致膽管擴張和膽汁排泄節律紊亂，引起膽源性腹痛、胃腸道功能紊亂、繼發膽管結石及膽囊切除術后綜合征等一系列臨床癥狀。現就膽囊切除術后Oddi括約肌在術后并發癥中的作用進行簡要綜述，期待臨床工作者重視Oddi括約肌和膽囊的生理功能，嚴格把握膽囊切除術的適應證，提高膽囊切除術后患者的生活質量。

1 Oddi括約肌的運動規律

無論是進食后還是禁食狀態下，SO都處于一個動態、有規律的周期性變化過程，其運動與胃腸移行運動復合波（migrating motor complex，MMC）相一致[4]。SO的運動收縮主要包括緊張性收縮和時相性收縮。緊張性收縮使SO呈關閉狀態，維持一種持續的基礎壓力，基礎壓高于膽總管及十二指腸，其作用是調節膽汁和胰液排入十二指腸，維持膽道的壓力，從而利于來自肝臟分泌的膽汁流入膽囊，同時也阻止腸內容物向膽道和胰管的反流。SO的時相性收縮是一種相對規律的自發運動，類似胃腸的蠕動性收縮運動，為節律性收縮，具有周期性、節律性和擴播性的特點，約35%沿SO的近側向遠端的順行性收縮，約11%逆行性收縮，約53%自發性收縮，其運動無明顯方向性。時相性收縮除對保持SO基礎壓力起輔助作用以防止腸液反流外，還通過這種運動及時排出SO部位的細菌和組織碎片，保持膽胰管末端的通暢和整個膽胰系統的相對無菌狀態，同時也可對膽道和胰管的壓力進行調節[5]。

Oddi 括約肌功能的控制是復雜的，除受激素、外源神經、內源神經和肌源性控制外，還受十二指腸運動的影響。以往有學者通過動物模型對Oddi括約肌的肌電活動和收縮壓力進行測定[6-7]。隨著內鏡技術的發展，電子內鏡下也可測定人體Oddi括約肌壓力變化[8]。有學者測定發現兔膽囊切除術后Oddi括約肌肌電振幅顯著升高、持續時間明顯延長和Oddi括約肌基礎壓、收縮峰壓、收縮頻率均顯著升高[6]。內鏡測人正常Oddi括約肌基礎壓力不超過35 mmHg，平均15 mmHg，超過40 mmHg為異常，Oddi括約肌障礙，肌電波傳播和/或頻率有多種異常、對膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）產生異常反應[1，9]。另報道顯示Oddi括約肌基礎壓力高、收縮幅度強、收縮頻率快、逆向收縮率高，但膽總管壓力未見明顯升高[8]。消化間期SO的周期性運動模式與十二指腸移行運動復合體（MMC）密切相關[4]。SO a、b、c和d的四個期分別對應于十二指腸MMC I、II、III和IV的四個期。消化間歇期肝臟分泌膽汁大部分流入膽囊。在消化過程中，CKK是引起膽囊舒張和收縮的主要胃腸激素之一。不同食物可引起不同程度的CCK釋放，從而決定了膽囊收縮和舒張的程度。

2 膽囊切除術后Oddi 括約肌運動的改變

膽囊切除可能改變正常生理調節作用，引起一些臨床癥狀。國內學者[10]曾對健康3～4月齡兔行膽囊切除術，2、4、8周后離體SO肌電頻率及電壓末見明顯變化，基礎壓無顯著改變，而收縮波幅逐漸升高；SO組織中的肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）表達在術后2、4、8 周中逐漸升高，MHC是平滑肌細胞中的功能蛋白，是反應收縮能力的重要指標。劉振華等[6]同樣對兔行膽囊切除術，1個月后發現在體SO收縮振幅、基礎壓、收縮峰壓、收縮頻率及持續時間均顯著升高。通過對比格獵犬行膽囊切除術，發現行膽囊切除術后膽總管壓力較切除前增加[（6.38±3.02）mmHgvs（8.56±2.48）mmHg，P＜0.05]、SO循環運動周期明顯縮短[（109.13±7.85）minvs（99.75±5.99）min，P＜0.05]；但SO收縮幅度和頻率未發生顯著變化[11]。根據內鏡下Oddi括約肌測壓，將Oddi括約肌功能失調分為兩類[12-14]：（1）Oddi括約肌狹窄（器質性）；（2）Oddi括約肌運動障礙（功能性）。后者發生有4種原因：（1）Oddi括約肌運動過速；（2）收縮間期基礎壓升高；（3）逆行收縮過多；（4）Oddi括約肌對CCK的異常反應。在生理條件下，CCK的主要作用似乎是神經調節，它能抑制SO階段性收縮和減少基礎壓力的形成，而在有些患者經靜脈注射CCK后，由于抑制性神經損傷或缺失，導致CCK直接作用于平滑肌而引起興奮性作用，表現為收縮頻率增加，基礎壓升高[11]。但膽囊切除術本身可能不是Oddi括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）的唯一病因。膽囊切除術前可能已經存在SOD，受膽囊結石的影響，SOD的臨床癥狀被掩蓋，這可能是部分患者膽囊切除術后癥狀仍未立即緩解的原因。

3 膽囊切除術后相關性疾病與Oddi括約肌功能障礙的關系

3.1 膽源性腹痛

膽囊切除術后部分患者有持續性或發作性上腹痛，發生率約10%，大多為膽源性腹痛，部分患者使用利膽藥物后緩解，此外，LC術后疼痛與性別、病史、術前疼痛持續時間有關[15]。2018年中華醫學會外科學發布膽囊切除術后膽源性腹痛的診斷標準，采用最新發布的羅馬IV標準[16]，主要包括疼痛主要位于上腹部或右季肋區，發作頻率和時長，疼痛影響日常生活，且排便、改變體位和服用抑酸藥不能緩解疼痛，若出現惡心嘔吐等伴隨癥狀、右肩部或背部放射痛和夜間疼痛，更加支持膽源性腹痛的診斷。但需排除膽道殘余結石、胰腺炎及其他器質性疾病，膽囊切除術后腹痛主要由于SOD造成。羅馬IV標準相對羅馬III標準有較大的更新，SOD分為膽管SOD和胰管SOD兩種類型，羅馬III標準中3種膽管SOD分型被摒棄，羅馬IV標準建議對膽囊切除術后疼痛和一些肝功能或胰酶升高的患者使用“疑似功能性膽道括約肌紊亂（suspected functional biliary sphincter disorder，suspected FBSD）”這一術語，再結合相關檢查（超聲或內鏡）來明確診斷。膽管SOD診斷標準：（1）符合膽源性腹痛的標準；（2）肝酶升高或膽管擴張；（3）無膽管結石或其他結構異常。支持依據：（1）正常淀粉酶/脂肪酶；（2）Oddi括約肌測壓異常；（3）肝膽核素顯像異常。胰管SOD的診斷標準：（1）既往胰腺炎病史（典型疼痛伴淀粉酶或脂肪酶＞3倍于正常和/或急性胰腺炎的影像學證據）；（2）排除其他胰腺炎病因；（3）內鏡超聲陰性；（4）括約肌測壓異常。而并非羅馬III標準僅以膽源性腹痛的標準和淀粉酶/脂肪酶升高診斷胰管SOD[17-18]。切除膽囊破壞膽囊與Oddi括約肌之間原有的協調作用，使Oddi括約肌痙攣，膽汁不易排出致膽總管擴張，進一步引起膽總管壁張力增高，出現右季肋區痛，其中膽總管壁的張力在疼痛發生中起“扳機”作用[16]。膽管SOD的部分患者存在器質性狹窄，膽管括約肌切開對其有效；但膽管括約肌切開對部分患者無效[1]，仍需要進一步的研究來探究括約肌切開術治療膽管SOD的適應證。此外，胰管SOD的病因仍需進一步的研究證實。

3.2 膽囊切除術后綜合征

膽囊切除術后綜合征（post-cholecystectomy syndrome，PCS）是指膽囊切除術后原有癥狀沒有消失，或出現新癥狀的一組綜合征，通常表現為上腹部疼痛（主要是右上腹部）和消化不良，伴或不伴有黃疸[18-19]。由于這不是獨立的疾病診斷，籠統又缺乏科學性，當時受到檢查技術限制，不能夠對術后腹痛患者的病因做出詳細的解釋，只能以PCS進行總稱。以往的文獻報道發生率高達40%[20]，但隨著影像學的發展，經過仔細的檢查后發現，既往診斷膽囊切除術后綜合征的部分患者本身就存在有膽道疾病或胃腸道疾病，所以不主張濫用該診斷名詞。研究顯示，膽囊切除術后的近三年，消化性潰瘍病、食管裂孔疝和胃食管反流病是PCS最常見的原因，發現率為11%～100%；從長期來看（膽囊切除術后三年以上），膽管內殘留的導管結石是最常見的原因，而SOD的患病率為3%～40%[21]。這可能與研究者研究對象和觀察項目不同有關，或部分患者本身存在心理問題，研究者把術后的癥狀歸結于PCS，造成研究偏倚。PCS在女性中的患病率是男性的4～5倍，可能是因為女性更容易出現疼痛癥狀[19]。筆者在查閱文獻時發現，以往對PCS在不同時期的定義不同，部分學者仍以相對陳舊的觀念來描述術后仍存在的臨床癥狀，而并未完善檢查及檢驗，進一步探究病因；或術前檢查不充分，忽略了超聲對膽囊結石和膽管結石的局限性[22]，將并發癥歸結于PCS。

3.3 膽囊切除術后腹瀉和胃腸反流

PCS最常見的癥狀是反復發作的上腹疼痛，有些患者會出現非特異性的消化道癥狀，如上腹飽脹不適感、食欲減退、反酸噯氣和腹瀉等，腹瀉常作為腹痛的伴隨癥狀[23]。一項多中心調查顯示膽囊切除術后腹瀉發病率為12.19%，占術后不良反應的首位[24]。膽囊切除后膽囊原本儲存膽汁的作用消失，肝臟每天分泌800～1 200 mL膽汁，失去膽囊濃縮功能后，過多的水分進入腸道可引起腹瀉。在進食后（尤其脂肪飲食），未經過膽囊濃縮的膽汁酸鹽排入腸道，不能對脂肪進行完全的消化及吸收，未乳化的脂肪在腸管內積存，引起滲透性脂肪瀉。膽酸鹽隨著糞便也排出體外，使得體內膽汁酸總量減低，干擾了正常的膽汁酸的腸肝循環，導致腸肝循環中的肝X受體（liver X receptor）、法尼樣X受體（the farnesoid X receptor，FXR）、細胞色素P450酶膽固醇7α-羥化酶（cytochrome P450 enzyme cholesterol 7α-hydroxylase）、成纖維細胞生長因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）等重要調節因子發生改變，使得肝臟不斷合成膽汁酸及結腸蠕動加快；腸腔內的菌群使膽鹽羥基化成雙羥膽酸，不僅促進腸蠕動，還能抑制結腸對水分的吸收[25-27]。膽囊切除后Oddi括約肌對CKK反應性改變，使其收縮模式改變，不能規律性排泄膽汁，導致腹瀉[11，23]。

之前研究顯示膽囊切除術后對胃食管反流無明顯的影響，但部分患者在術后新發反酸等癥狀，且胃排空時間延長[28]，之后有學者[29]應用24 h食管阻抗PH測量法發現膽囊結石患者的弱堿性反流發作事件（P=0.031）和直立性反流發作事件（P=0.019）明顯多于健康人，健康人PH＜4的次數較膽囊結石患者明顯增多（P=0.048）。且伴有膽囊結石的患者存在術前堿性反流，盡管沒有相應的臨床癥狀，膽囊切除術后患者的堿性反流較術前減輕，酸性反流增加。由于膽囊結石患者的堿性反流高于健康人，膽囊切除術后堿性反流減少，酸性反流增加，故認為膽囊切除術和膽囊結石的病理生理可能伴隨著其他因素。膽囊切除術后，由于缺乏膽汁儲備和Oddi括約肌的收縮節律改變，流向胃的膽汁回流增加。由于神經體液軸的改變，上消化道運動可能改變。這可能導致胃食管反流和十二指腸胃反流。

Oddi括約肌在膽囊切除術后腹瀉和反流并不發揮決定性作用，但由于Oddi括約肌節律性收縮改變，導致膽汁排泄障礙，使得濃縮的膽汁進入腸道內，不僅促進腸蠕動導致腹瀉，還可增加反流等風險。

3.4 膽囊切除術后膽管結石

膽囊結石患者中有10%～18%為膽囊結石合并肝外膽管結石（cholecysto-choledocholithiasis，CCL）[29-31]。目前國內外缺少該疾病大型流行病學數據，均為小樣本研究其發病率不太相同，近幾年報道較前減少。Choi等[32]報道1 938 例腹腔鏡膽囊切除術后原發性膽總管結石發病率為1.3%，多變量分析發現高危因素為急性膽囊炎、壺腹周圍憩室和結石＜0.55 cm，但該研究未納入開腹膽囊切除患者，且發生膽總管結石組平均年齡高于對照組。糖尿病、高膽固醇血癥和手術方式可能為膽囊切除術后原發性膽總管結石形成的危險因素[33-34]；此外，吸煙和飲食習慣也有可能成為該疾病的危險因素[35]。由于B型超聲對膽囊結石的診斷率較高，受腸道影響對膽管結石的診斷率次之，術后原發性膽總管結石可能為術前漏診所致繼發性膽總管結石，或術中操作（如牽拉膽囊）使膽囊內的小結石進入膽總管內所致。Oddi括約肌的功能對形成膽管結石起重要作用，研究顯示Oddi括約肌的基礎壓力與膽管結石的發生呈正相關，基礎壓力＜10 mmHg是導致膽總管結石（common bile duct stones，CBDS）復發率較低的唯一因素[36-37]，但Oddi括約肌基礎壓力低可導致腸內容物反流、細菌定植，并發膽管炎和結石形成，可能與學者的研究樣本數量較少有關。此外，縫線、血管夾等異物殘留物為再發CBDS的原因[38-40]。

綜上所述，膽囊切除術后可發生Oddi括約肌功能障礙，但膽囊切除術并不是導致Oddi括約肌功能障礙的唯一病因，部分患者膽囊結石術前已合并Oddi括約肌功能障礙，在術后出現癥狀。Oddi括約肌基礎壓力升高、收縮幅度和頻率改變等變化，導致膽總管擴張、膽汁排泄節律改變，并產生膽源性腹痛、PCS、腹瀉、胃腸反流和原發性膽管結石。此外，術前應盡可能排除胃腸道疾病及肝外膽管結石，術后癥狀仍未緩解再考慮Oddi括約肌功能障礙的診斷。