創傷后應激障礙診治研究進展

伍芳慧，劉 媛

陸軍軍醫大學大坪醫院野戰外科研究部特殊環境戰傷防治研究室，創傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室，重慶 400042

創傷后應激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指機體在遭受戰場環境、自然災害、意外事故、嚴重創傷等突如其來且超乎尋常的威脅性、災難性事件后引發的一組以多種精神行為異常和心理障礙為主，并對個體產生明顯的影響，致使其職業能力和社會功能受損的延遲和(或)持久的不良反應[1-3]。其臨床的核心表現為創傷事件再體驗、持續的警覺性增高以及情感麻木及回避行為。這些癥狀需要持續1個月以上才能夠診斷為PTSD。研究表明：多數的創傷后應激障礙患者常常合并有一種或多種其他精神疾病，包括重度抑郁癥和物質濫用等[1]。如果沒有及時有效的治療，創傷后應激障礙不僅會對患者本人的日常生活、學習和工作產生嚴重的影響，而且也影響周圍親人，甚至同事的情緒、觀念以及生理活動等。此外,慢性PTSD患者還會增加其他疾病的患病風險并出現相關的并發癥，如失眠、頭痛、心腦血管疾病、風濕性關節炎、哮喘和老年癡呆等。PTSD通常在個體遭受創傷后數天至半年內出現。絕大多數患者可在1年內逐漸恢復，少數患者如果不接受相應的治療干預，其癥狀將持續多年而最終導致持久的精神障礙[3-4]。

在當今社會中，現代戰爭或局部社會動蕩、恐怖襲擊、暴力事件、重大交通事故和自然災害以及個人所經歷的傷害應激并引發極大痛苦的事件都可能成為PTSD的發病原因及誘因。雖然創傷性事件是PTSD診斷的必要條件，但不是PTSD發生的充分條件。雖然大多數人在經歷創傷性事件后都會出現嚴重程度不等的癥狀，但研究表明只有5%～10%的人群最終成為PTSD患者[1,5]。美國通過大量流行病學研究表明：在普通人群中PTSD的發生率約為8.3%，其中男性為5%，女性為10.4%。由此可見，PTSD是一個相對高發病率的疾病，且女性的發病率高于男性。導致PTSD發生的有關危險因素包括精神障礙的家族史與既往史、遺傳易感因素、幼年時期的心理創傷(如遭受性虐待、10歲前父母離異)、性格內向及神經質傾向、創傷事件前后面臨其他負性生活事件、家境不好、身體健康狀態欠佳,創傷后無有效的社會、家庭支持和干預等[2]。

1 PTSD診治研究進展

1.1流行病學特征 既往研究主要針對經歷嚴重創傷應激人群(特別是一戰、二戰及隨后局部戰爭中的退伍軍人、被俘軍人、集中營幸存者、各種人為和自然災害受害者等)中PTSD的發病、分布及流行規律進行了較廣泛研究。在一項對美國越戰老兵的調查中發現，男性越戰老兵總體患病率為15.2%。在現代海灣戰爭中，戰后半年至1年內，對5 000名美軍第十八空降兵及6 000名第七軍老兵的研究發現，二者PTSD患病率分別高達15.5%和12.9%[6]。我國近年來開展了一些有關地震、交通傷等致PTSD的調查研究。據報道唐山地震所致孤兒的PTSD發生率為23%；在張北地震震中對一所中學隨機抽取205名中學生,進行相關量表的問卷調查以及診斷檢查表明：地震后17個月，受調查人員中PTSD的發生率為9.4 % ,且女性明顯高于男性。進一步對PTSD癥狀患者的分析顯示：有74.5%出現創傷事件再體驗、68.8%出現警覺性過高,66.7%具有強烈的生理反應、63.0%出現強烈的心理痛苦和煩惱，反復闖入的痛苦回憶高達60.9%。另有報道，SARS患者、一線醫務人員、疫區公眾PTSD癥狀檢出率分別是 55.1%、25.8%、31.18%；SARS患者3個月、1年的PTSD陽性率為46.2%、38.8%,1年內累積陽性率為55.2%。嚴重交通事故3個月及12個月時PTSD的發生率分別為35.23%、33.33%[7-8]。流行病學調查已發現PTSD與受害者家族史及家庭環境、性別、年齡、個性特點、遺傳素質、既往心理生理創傷史、生活環境、受教育程度、創傷事件的性質及創傷后的干預措施等有關。目前，國內外缺乏PTSD易感傾向性及各危險因素間的相互關系以及對某些特征性心理認知行為進行篩選的深入研究，因此，加強PTSD預警診斷與機制研究就成為當前亟待解決的難題。

1.2致病機制 通過臨床和動物實驗研究，對PTSD發生的神經生物學機制進行了探索，目前的主要觀點有：(1)神經-內分泌功能改變。臨床以及動物實驗研究均發現：PTSD患者及實驗動物出現顯著的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能紊亂。在正常狀態下，人們面對危險時各種壓力激素暫時升高。當危機結束后，激素回到正常水平，生理狀態也回歸正常。而對于創傷后的患者來說，則需要更長的時間才能讓激素回到基線水平，即使在面臨輕度的外界壓力時，也會引起激素釋放顯著增加。其中與PTSD發生、發展相關的腦組織以及血液中兒茶酚胺、5-羥色胺、多巴胺、糖皮質、甲狀腺素、皮質醇等多種與應激相關的激素、神經遞質、內源性活性物質及其受體均可能與PTSD的發生、發展具有密切的關系[9-11]。(2)相關腦區結構及功能的改變。多項研究表明，在慢性PTSD患者將出現一定程度、包括前額葉、海馬、杏仁核等在內的多個腦區形態與功能的改變。通過影像學研究顯示：慢性PTSD 患者大腦海馬組織體積明顯縮小，并伴有前額葉區域的大腦白質發生非特異性病變[12-14]。

進一步通過功能性磁共振掃描發現：戰爭導致的 PTSD 患者在不良情緒刺激下,其扣帶前回嘴部皮質的血流量與正常人相比明顯減少。PTSD患者在創傷性事件再現的同時接受腦部掃描，結果發現患者的左側海馬、右側豆狀核、腦干、雙側島葉等部位的腦血流與閃回癥狀的強度呈正相關，雙側前額葉背外側皮質和顳葉中部皮質區域的腦血流則與閃回癥狀的出現呈負相關，但丘腦、扣帶回前部和中央前回的活動明顯減弱,表明這些腦結構參與了PTSD的神經元環形成路。正電子發射斷層掃描腦血流研究顯示: 杏仁核、旁海馬結構前部的活動增強,而Broca’s區和其他非邊緣皮質區發生明顯的去活動狀態,且扣帶前部不能被激活,提示：強烈的情緒讓邊緣系統，特別是杏仁核變得非?；钴S。而杏仁核是負責向人體警告潛在的危險，激活身體在壓力下的反應。Broca’s區以及海馬區域的活性下降，則說明在閃回猝發時會影響語言和學習記憶相關的身體機能活動。進一步證實了當語言無法描述經受的創傷事件時，圖像就會以噩夢或閃回的方式在大腦中反復出現。

動物實驗研究表明,應激可對嚙齒類、靈長類動物的海馬產生重要影響[15-17]。臨床研究也發現應激患者海馬容積變小。當大鼠經歷多次應激刺激后,可使海馬CA3區錐體細胞胞質溶解,線粒體腫脹,線粒體膜及嵴結構消失,粗面內質網池樣擴張。細胞樹突萎縮或脫失,樹突棘明顯縮小，突觸前膜突觸小泡蛋白的合成及釋放也減少。應激作用下海馬齒狀回顆粒細胞的增殖能力減弱。與CA3區不同，海馬CA1區、杏仁核及額葉皮層神經元細胞的樹突分支也發生相應的改變,主要表現為樹突分支增加。同時多項研究觀察到：在應激發生時大鼠額葉皮層、藍斑核的去甲腎上腺素能神經元細胞的胞體、軸突末端均出現變性改變,如胞漿內細胞器集聚、粗面內質網脫顆粒改變,小膠質細胞內溶酶體數量增加等。研究者認為上述系列的改變可能與去甲腎上腺素的代謝異常有關。研究發現慢性應激障礙的大鼠海馬神經元內鈉、鉀、鈣泵功能異常，并且有嚴重的神經遞質失衡現象[17-20]。

綜合國內外研究可以得出，PTSD患者存在海馬、杏仁核和部分皮質區存在結構損傷，而這些腦區直接影響腦認知功能，這些重要腦區的形態結構和功能變化，有可能作為早期診斷PTSD的重要指標，為PTSD醫學影像學診斷提供依據。

1.3早期預警診斷 盡管PTSD在經歷過一次或多次嚴重創傷的人群中發病率較高，但并非所有經歷過創傷的個體均成為PTSD患者。就普通人群而言，從理論上推測，經歷創傷后其終身患病的概率為40%～90%，而實際上PTSD終生患者患病率為7%～12%，提示PTSD的發生率具有顯著的個體差異。其中，不同種族人群中的發病率不同，即使考慮了經歷創傷性應激事件的數量和強度差異，白色人種的發病率仍然相對較低；其次，遺傳因素對PTSD的發生也具有重要的影響,其中同卵雙生子經歷創傷事件后PTSD的發生率顯著高于異卵雙生子[1]。

目前對PTSD的診斷主要是以患者的病史、精神狀態判定、癥狀持續時間、臨床精神量表檢測以及患者的自我敘述為依據進行，缺少對PTSD客觀有效的生物學標記物檢測。應激損傷的本質是包括神經內分泌免疫反應在內的機體整體調控發生病理性改變。近十年來，圍繞神經內分泌反應的應激損傷及評估研究取得以下進展：(1)神經內分泌激素分泌變化；(2)免疫和炎癥反應：應激損傷時，外周血免疫細胞(CD4+-T細胞、CD8+-T細胞)發生數量改變，血清炎性細胞因子(IL-2、IL-6、IL-8、TNF)水平異常;(3)脂質過氧化反應增強；(4)血清酶譜改變；(5)CRH調控反應失常。(6)部分神經遞質(如GABA和谷氨酸)失衡。目前血液中生物標志物檢測被認為是有助于PTSD診斷的最有潛力、最方便的工具。如應激條件下血液中ACTH、GC、腎上腺素以及兒茶酚氨水平的高低等都被認為是與PTSD相關的標志物，我們前期研究也提示p75NTR基因多態性標簽(SNP)對PTSD預警有作用，但這些標記物的特異性和敏感性還未被很好的驗證[21-24]。

1.4防治研究 治療PTSD從本質上講均是利用患者大腦自身的神經可塑性，通過以下三個途徑進行：(1)面對面談話：重新建立與他人之間的聯系，進而了解自我以處理與創傷相關的記憶；(2)服用藥物:抑制或關閉腦神經細胞不適當的警報，或者使用其他方式來改變大腦組織對信息的提取和處理方式；(3)通過各種物理、心理的干預方式讓身體深刻體會與創傷帶來的完全相反的體驗方式。目前針對PTSD治療主要包括應用抗焦慮、抗抑郁類藥物對癥治療，與催眠療法、心理動力學療法、認知行為療法、行為矯正療法及生物反饋療法等多種心理社會治療相結合的綜合性治療措施[25]。但療效存在爭議，有很多問題需要深入研究。研究表明：某些心理治療方法和精神藥物治療被證實是PTSD有效的治療方法。認知行為治療(CBT)和眼動脫敏和再加工技術(EMDR)是PTSD當前一線的治療選擇。現有研究顯示：與經典的心理療法相比，暴露療法在PTSD的治療中具有積極的效果,其遠期療效顯著好于其他的相關心理治療。通過對單一放松療法、暴露療法、認知重構療法以及綜合療法對PTSD的療效發現:雖然各種治療方式均對PTSD患者有效，但是治療結束時,其他三種療法比單一放松療法對緩解PTSD患者的核心癥狀更加有效。通過對治療后患者長達6個月的跟蹤調查發現：暴露療法效果最好、持續時間最長。盡管暴露療法具有長時、穩定的治療效果，但是在采用該方法進行PTSD的治療時，也應該嚴格遵循治療的適應證。目前公認的治療時機是安全感得以重建,有了良好的治療同盟,客觀危險已結束以及被干預者主觀認識到圍創傷期的恐懼基本平息后才進行暴露治療。因為過早或過遲實施暴露療法都不利于患者的癥狀康復，同時在實施過程中必須要有所選擇地進行,關注禁忌證(如嚴重自殺傾向、共病精神病、攻擊傷人等),還要關注治療后可能出現的并發癥(如過度喚醒、創傷再體驗、分離等“二次創傷”),從而安全實施暴露治療[26-28]。虛擬現實技術(VR)是近年來出現的高新技術，美軍已嘗試將該技術運用到對參與了伊拉克和阿富汗戰爭的PTSD軍人進行治療。由于VR可以創設出各種與創傷事件相關的虛擬場景，可以讓參與者產生身臨其境的感覺，通過分級暴露可以明顯減弱PTSD患者的諸多癥狀，具有較為廣闊的應用前景。但其缺點在于開發成本較高，需要適時更新[29-30]。

目前，藥物治療PTSD尚處于初期階段。美國FDA批準用于PTSD的治療藥物只有SSRIs類的帕羅西汀和舍曲林兩種。由于很少僅有一種藥物就可以緩解PTSD的所有癥狀,因此在治療時經常會使用聯合用藥,但是這種用法會增加不良反應[31-32]。心理干預仍舊是防治PTSD的關鍵技術，目前急需尋求并建立科學有效，特別是容易操作的心理干預方法。因此，有必要進一步探尋與建立有效的心理治療技術與方法并進行技術規范，從治療時間窗、治療技術與流程著手，形成對PTSD進行早期預防與心理治療的技術方案。

2 存在的問題

雖然國內外不少學者近20年對PTSD的發病機制和診治進行了廣泛研究，但仍然存在不少問題亟待深入探討：(1)在流行病學方面，缺少在PTSD預測、診斷中有重要意義的心理生理學、神經生物學等方面敏感監測指標的篩選與評估研究；(2)PTSD發生機制方面，有關PTSD認知障礙及其防診治相關基礎和實驗研究報道相對較少；(3)PTSD客觀、有效的、特異性的生物學標記物的篩選研究較少，目前缺乏作為對PTSD預警診斷和治療療效評估的客觀指標。當前對PTSD治療主要單純依靠心理和藥物治療，但療效不顯著也不穩定，需要選擇合理心理治療技術方法，并優化具體治療方案。

PTSD是因嚴重的創傷性事件導致機體延遲出現和長期持續的一種反應性精神障礙。無論是汶川地震、911恐怖襲擊等突發創傷事件，還是長期被忽略的其他嚴重創傷，都可能造成創傷后應激障礙的發生。大多數創傷事件的發生是不能避免的，因而創傷發生后預測PTSD發生的危險因素則變得尤為重要。對PTSD的預測，既能幫助盡快發現疾病，還能從中找到治療疾病的方法。越來越多的證據表明，許多獨立的創傷暴露因素并不會發展成為PTSD。當前認為六大因素影響預測PTSD的發生：(1)突發事件的應對方式；(2)心理生理因素；(3)個性因素；(4)心理病理；(5)認知能力；(6)社會生態因素。在目前所普遍公認的六大因素中，仍有許多未知的發病機制需要探索，如六大因素之間的相互聯系、相關作用等，其中有些因素的主觀能動性非常強，并且當前沒有統一的衡量標準，所以客觀、普遍、科學、適用的預測PTSD的方法，仍是未來探索的方向。