妊娠期血小板減少診療進展

劉中娜，蔣榮珍，滕銀成

(1.上海交通大學附屬第六人民醫院婦產科，上海 200030；2.上海交通大學醫學院婦產科，上海 200025)

目前，國際上將血小板減少癥定義為血小板計數<150×109/L，妊娠期發病率為7%～12%[1]。一般只有當血小板計數<100×109/L時才被認為有臨床意義[2]。國內通常將兩次血小板計數<100×109/L診斷為血小板減少。正常妊娠時，由于血液稀釋、外周組織消耗增加以及聚集增加，血小板計數會出現生理性降低，此時引起的癥狀較輕，不會對母兒產生不良影響。而妊娠期繼發于系統疾病的血小板減少常與母體出血并發癥、早產、胎兒生長受限、死胎等相關。妊娠期間的血小板減少大多是由于血小板破壞增加，主要包括免疫性破壞[如免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)、血栓性血小板減少癥(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)]、血小板活化異常(藥物性血小板減少等)、大量失血(彌散性血管內凝血)或暴露于異常血管(子癇前期)等導致的血小板消耗[3]。妊娠期血小板生成減少的情況并不多見，常與骨髓疾病(如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征)或營養不良(維生素B12、葉酸缺乏等)有關，其中妊娠期血小板減少癥(gestational thrombocytopenia，GT)、子癇前期、HELLP(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet count syndrome)綜合征為妊娠所特有[4]。總之，血小板計數越低，導致不良母嬰結果的風險越大。現就妊娠期血小板減少的診療進展予以綜述。

1 妊娠期血小板減少的診斷

1.1GT GT患者既往無非孕期血小板減少史，在妊娠期血小板減少的患者中發病率最高，約占75%，發病原因可能為血液稀釋及清除能力增強[4]。GT可以發生在妊娠的各個階段，但最常發生于妊娠中晚期，血小板計數通常>75×109/L[5]。患者無臨床癥狀，無出血史，大多不需治療或者接受積極治療，也無須額外的檢測或特殊護理，血小板計數大多于產后1～2個月恢復至正常水平，在隨后的妊娠中血小板減少可能再次復發，復發率>50%，曾經患有GT的婦女再次發生GT的風險是既往無GT婦女的14.2倍[6]。GT與妊娠結局無關，通常不會增加產婦出血并發癥和胎兒血小板減少癥的風險。一般可通過產后血小板計數恢復正常排除其他診斷[1]。

1.2妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓相關疾病(包括子癇前期、HELLP綜合征等)占妊娠期血小板減少的15%～22%，為妊娠所特有，是導致產婦和新生兒發病率及病死率高的重要原因[7-9]。導致妊娠期高血壓相關疾病患者血小板計數降低的病因可能與子癇前期-子癇病理生理機制相關[10-11]。HELLP綜合征的發病率為0.2%～0.8%，表現為溶血(外周血涂片見變形、破碎紅細胞，總膽紅素≥20.5 μmol/L)、肝酶升高(丙氨酸轉氨酶≥40 U/L或天冬氨酸轉氨酶≥70 U/L，乳酸脫氫酶升高)以及血小板減少(血小板計數<100×109/L)，可導致彌散性血管內凝血、胎盤早剝、肝破裂、肺水腫、急性腎衰竭等嚴重并發癥，不僅嚴重威脅孕產婦生命，同時增加早產、胎兒生長受限、死胎、死產等風險[12-13]。給予HELLP綜合征患者皮質類固醇治療，可促胎兒肺成熟，改善產婦血小板計數，降低肝酶。Cavaignac-Vitalis等[14]回顧性分析118例HELLP綜合征患者的妊娠結局，結果發現，當母胎狀態情況穩定時，可期待治療48 h后終止妊娠，同時可降低產后出血、新生兒急性呼吸窘迫綜合征等發生風險，而血小板計數在產后24～48 h通常降低，隨后迅速恢復。Burrows和Kelton[1]研究發現，有妊娠期高血壓疾病相關血小板減少的產婦新生兒發生血小板減少癥的風險增加1.8%。早產和胎兒生長受限與新生兒血小板減少的可能性增加相關，與母體血小板計數無關[15]。短期期待治療、及時終止妊娠是最佳選擇。

1.3妊娠合并免疫相關性血小板減少癥

1.3.1ITP ITP是孕早期血小板減少的最常見原因，占妊娠期血小板減少總數的1%～4%，每1 000例孕婦中有1～2例患病[16]。血小板計數<50×109/L的ITP的發生率僅為0.85/10萬孕次[17]。ITP是臨床排除性診斷，排除其他病因(如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統增殖性疾病、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進、藥物誘導的血小板減少等)后，血小板減少(<100×109/L)即可診斷，ITP骨髓象常表現為巨核細胞增多或正常、有成熟障礙等。ITP病因目前尚不明確，可能與免疫失耐受相關。除了經典的免疫發病機制外，近年來還發現了許多新的作用途徑，如去唾液酸化、B細胞激活因子作用、調節性B細胞功能異常、輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)1/Th2平衡漂移、CD4+CD25+T細胞功能缺陷、白細胞介素-23/Th17途徑調控等[18]。按致病原因ITP可分為原發性和繼發性兩類，原發性ITP是指除外其他明顯或潛在的病因，以孤立的血小板減少為特征的一種后天的免疫介導紊亂；繼發性ITP是指由潛在基礎疾病或藥物使用引起的所有形式的免疫介導的血小板減少。ITP常導致中至重度血小板減少，沒有特異的病理、臨床表現和實驗室檢查，患者可無癥狀，也可出現皮膚瘀點、紫癜、瘀斑以及牙齦出血或經量過多，臨床癥狀與血小板降低程度相關[19]。與GT不同，終止妊娠并不能緩解ITP患者血小板減少情況，需要產后長期隨訪血小板計數。ITP孕婦分娩時，應在可監護嚴重血小板減少新生兒的環境下完成，通過臍帶的靜脈穿刺來確定臍帶血的血小板計數。新生兒肌內注射(如維生素K)或選擇性手術(如男性包皮環切術)應延遲，直至明確血小板計數。

1.3.2胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少癥(fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia，FNAIT) FNAIT是指胎兒從父方遺傳的某種血小板特異性抗原通過胎盤進入母體，刺激缺乏該抗原的母親發生同種免疫，產生抗胎兒血小板特異性抗原抗體，該抗體再經過胎盤進入胎兒體內破壞胎兒血小板，引起胎兒或新生兒血小板減少[20-21]。相當于新生兒Rh溶血病的血小板減少癥，約每11 000例新生兒中就有1例出現嚴重的出血并發癥[22]。產科治療妊娠合并FNAIT的主要目的是預防胎兒顱內出血及其相關并發癥。當出現不明原因的胎兒或新生兒血小板減少、出血或超聲檢查結果提示存在持續的顱內出血時，應懷疑FNAIT。血小板計數<50×109/L的FNAIT患兒中有約15%可發生顱內出血[23]。顱內出血可發生在宮內，其中半數(52%)可在孕檢超聲中發現，超聲表現為腦室內出血、腦室周圍出血和腦實質出血[24]。目前尚無最佳的治療方案，常見的方法為連續胎兒采血、宮內血小板輸注以及每周母體靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)或加用糖皮質激素等[25]。Winkelhorst等[26]的薈萃分析顯示，妊娠合并FNAIT的非侵入性治療方法在預防因血小板減少癥引起的胎兒和新生兒出血方面與宮內血小板輸注療效相當，連續胎兒采血和宮內血小板輸注并發癥的發生率相對較高(為11%)，其中1/3導致胎兒或新生兒死亡；孕婦最常見的無創治療方法是IVIG，主要以每周1 g/kg的劑量進行，僅IVIG治療預防新生兒顱內出血的成功率為98.7%。

1.4TTP TTP妊娠期發病率為1/20萬，由于體內血管性血友病因子和ADAMTS(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)13活性缺乏，微血管內血小板血栓廣泛形成，導致多器官多臟器功能受損[27]。血漿ADAMTS13活性在子癇前期和HELLP綜合征(中位數31%，范圍12%～43%)中可能減少，但在遺傳性和獲得性TTP中通常<10%，可作為診斷TTP的重要輔助指標[28]。TTP的并發癥包括血栓引起的胎盤梗死、胎兒生長受限、胎兒宮內死亡或子癇前期，TTP患者如未治療，病死率為90%，治療后孕產婦的存活率>90%[29]。在妊娠中期發生TTP時，胎盤廣泛缺血導致的胎兒死亡很常見，但當TTP接近足月且成功進行孕產婦治療時，健康活產的發生率為75%～90%[5]。妊娠期TTP患者同非妊娠患者一樣可采用血漿置換治療以除去部分血小板抗體，規律的血漿置換可以允許TTP患者繼續妊娠[30]。

2 妊娠期血小板減少的治療

如果診斷為妊娠期血小板減少，建議每2～4周檢查血小板計數。如果血小板計數降至80×109/L以下，尤其是當孕周>34周時，可以考慮每周評估[31]。治療的目標是提高血小板閾值以保證麻醉安全和減少血小板減少相關的產后出血并發癥[32]。GT無需人為干預措施，而妊娠期高血壓相關疾病血小板減少癥的治療聚焦于原發病，妊娠合并ITP則相對復雜。

2.1一般治療 糖皮質激素和IVIG為一線治療方案[33]。糖皮質激素用于無危及生命的出血癥狀，療效在使用后2～7 d顯現，被認為安全、有效[[34-35]]。但目前糖皮質激素用藥的初始劑量尚未達成共識。有學者證實，大劑量地塞米松(40 mg×4 d)治療ITP方案的有效率高達85%，約50%的患者可長期緩解[36]。90%的潑尼龍在胎盤代謝，較少通過胎盤，推薦孕期使用，口服潑尼龍可從低劑量[0.5～2 mg/(kg·d)]開始[37]，并逐漸調整劑量至最小維持劑量以達到安全血小板計數(30×109/L)。產后糖皮質激素應逐漸減量，防止戒斷反應，避免血小板計數迅速降低。目前尚未發現產前糖皮質激素對新生兒血小板計數有影響，也無證據表明孕婦使用糖皮質激素對新生兒生長、發育有影響[38]。但應注意大劑量糖皮質激素長期應用可能致孕婦體重增加，發生高血壓、高血糖癥、骨質疏松癥等[5]。此外，還有睡眠不良、情緒障礙、感染風險增加和胃炎等不良反應[32]。曾有文獻報道，妊娠早期大劑量使用糖皮質激素與胎兒唇腭裂風險增加有關[39]。

當患者對糖皮質激素沒有反應或有不良反應時，IVIG可作為一線治療以迅速增加血小板計數或維持安全血小板計數。2019年，美國婦產科醫師學會建議，初始給予1 g/kg的單次劑量IVIG治療，必要時重復使用，最初的反應通常在1～3 d發生，在2～7 d達峰值[37]。國內臨床上一般IVIG 0.4 g/(kg·d)×5 d，作用可持續1～4周，必要時重復使用。使用IVIG治療的費用昂貴且可用性有限，需與有經驗的內科醫師交流合作。抗RhD免疫球蛋白是一種凍干血漿免疫球蛋白制劑，包含高效價的抗-D抗體，可穿過胎盤，Michel等[40]的前瞻性研究發現，抗RhD免疫球蛋白用于難治性ITP對母體安全有效，但其可致急性溶血和貧血等不良反應，因此通常不用作為一線用藥。

ITP患者不宜預防性輸注血小板，血小板輸注應僅作為臨時措施，用于控制危及生命的出血以及有出血傾向、侵入前操作或準備進行緊急手術者[29]。為了降低自發性出血的風險，血小板輸注適用于血小板計數<10×109/L或者急需手術且血小板計數<50×109/L的患者[41]。2017年英國血小板輸注應用指南建議，侵入性操作或手術前的血小板預防性輸注，腰椎穿刺的血小板計數應≥40×109/L，硬膜外導管插管/拔管的血小板計數應≥80×109/L，大手術時的血小板計數應>50×109/L；ITP患者宜考慮血小板輸注的同時使用IVIG，陰道分娩者建議血小板維持在50×109/L以上，剖宮產則維持在(70～80)×109/L以上[42]。我國2016年成人ITP治療指南推薦，對于病情十分危急、需要立即提升血小板水平的患者應給予隨機供者的血小板輸注，還可選用IVIG[1 000 mg/(kg·d)×1～2 d]和(或)甲潑尼龍(1 000 mg/d×3 d)或促血小板生成藥物[43]。

2.2手術治療 如患者有明顯的或持續性出血，且對一線治療不良反應不能耐受或一線治療失敗的妊娠合并ITP患者，可行脾切除術[44]。2011年美國指南首選切脾治療復發難治性ITP，長期有效率為60%～70%[45]。孕早期給予脾切除可增加流產風險，孕晚期則存在操作困難的問題，因此宜選擇在麻醉對胎兒影響最小、子宮大小適宜的妊娠中期進行。Bleau等[46]對195例接受脾切除的女性ITP患者進行比較，結果發現，在妊娠期間進行脾切除可能會增加并發癥發生率和病死率。目前仍缺乏評估理想手術方法(開放與腹腔鏡)風險的數據，且臨床論據不足，加之患者及家屬相對保守、傳統的治療觀念以及對治療效果期望值高，均給臨床診療帶來困難，因此行妊娠期脾切除應謹慎。

2.3探索性治療 重組人血小板生成素可用于對一線治療無效的慢性ITP患者。Kong等[47]研究表明，重組人血小板生成素可顯著改善出血癥狀，對妊娠合并ITP的患者是安全、有效的選擇。血小板生成素受體激動劑(羅米思汀和艾曲波帕)可通過胎盤對胎兒骨髓造成影響，因此妊娠期避免使用[48]。1例對糖皮質激素、硫唑嘌呤、IVIG治療無效的ITP孕婦，在妊娠27周后開始使用艾曲波帕，臨床癥狀改善，產后母嬰血小板計數均正常，隨訪保持臨床穩定[49]。

利妥昔單抗的作用機制是消耗B淋巴細胞、增加T細胞數量，常用劑量為每周100～375 mg/m2，共4次，維持有效時間6～12個月，用藥前使用糖皮質激素可減少不良反應發生，1年有效率為40%～60%，5年有效率為20%～25%[45]。利妥昔單抗可通過胎盤對胎兒造成潛在影響，不推薦孕婦使用。有研究報道，利妥昔單抗可導致新生兒暫時性B淋巴細胞減少，在出生后6個月可消退[50]。另外，給予患血液惡性腫瘤的孕婦利妥昔單抗治療，至今尚無明確的致畸證據[33]。

羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，無論單獨使用還是與其他藥物聯合均可用于治療系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎以及其他自身免疫性疾病[51]。羥氯喹的口服劑量為400 mg/d，藥物耐受性好，但可誘發消化系統疾病和視網膜沉積[52]。目前已有案例報道顯示，大劑量羥氯喹聯合激素對系統性紅斑狼瘡并發難治性血小板減少具有良好的治療效果，并可以長期維持血小板數量，且未見明顯不良反應發生[53]。Kaplan等[54]系統評價與分析發現，產前暴露于羥氯喹的自身免疫性疾病患者并未增加不良妊娠結局的風險，但自然流產率可能與潛在的疾病活動有關。目前尚無關于羥氯喹治療妊娠合并ITP的報道，未來還需進一步研究。

免疫抑制劑(6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、環孢素、嗎替麥考酚酯等)用于難治性ITP患者，起效時間為3～6個月，反應率為40%～60%[45]，治療時需綜合考慮藥物的不良反應和治療費用。Saavedra等[55]回顧性分析比較了接受硫唑嘌呤治療的系統性紅斑狼瘡孕婦和未接受硫唑嘌呤治療的系統性紅斑狼瘡孕婦，發現胎兒異常率并未增加。

達那唑的起效時間為3～6個月，反應率為57%～67%，療效至少維持1年，長期有效率約為40%[45]。達那唑與糖皮質激素聯合使用可減少糖皮質激素用量，常用劑量為400～600 mg/d，分2～3次口服。Liu等[56]的單中心大型隊列分析顯示，在持續性或慢性ITP患者中，達那唑治療的總緩解率為65.0%，與單獨接受糖皮質激素治療的患者相比，聯合使用達那唑與糖皮質激素治療的患者復發率顯著降低。

氨苯砜的常用劑量為75～100 mg/d，有效率>50%，通常使用3周左右開始起效，如應用4～6周無效可考慮更換治療方案[45]。目前尚無數據支持達那唑和氨苯砜的安全性和有效性，因此必須嚴格避免使用這些藥物[57]。

2019年日本成人ITP管理參考指南指出，在日本根除幽門螺桿菌的療法比皮質類固醇治療ITP更有效，且不良反應少，建議所有確診為ITP的患者均進行幽門螺桿菌感染的檢測，如果確診是攜帶者，無論血小板計數或出血癥狀如何，均應優先進行根除治療[58]。在幽門螺桿菌流行的國家(如日本和意大利)，根除幽門螺桿菌感染與ITP的短期和長期療效相關。日本的一項研究報告指出，在進行幽門螺桿菌根除治療的患者中，有50%～70%的患者獲得了血小板反應，不僅在輕度病例，在對脾切除術無反應的難治性病例中，如血小板計數恢復至100×109/L以上，則長期隨訪的復發率降低[59]。然而，在目前的妊娠期血小板減少患者合并幽門螺桿菌感染的相關研究中，暫未發現幽門螺桿菌感染與妊娠期血小板減少的相關性[60-61]，尚需進一步研究。

3 小 結

血小板減少是常見的妊娠期血液系統異常，病因復雜多樣，部分病因及發病機制目前尚不明確。對于妊娠合并輕、中度血小板減少的孕產婦可給予臨床觀察、監測血小板計數，圍生期加強母胎監護，依據其產科指征選擇分娩方式；對于合并重度血小板減少的孕產婦，除加強監護外，還需給予孕期干預措施，盡早明確診斷，依據原發病因給予個體化管理，在確保孕婦安全的前提下，重點使血小板上升并維持在相對安全的范圍，同時動態監測血小板水平，并適時終止妊娠，使孕婦安全度過妊娠期。目前相關治療方案仍缺乏有力的循證醫學證據，還需進一步研究并制訂更合理的診療規范。