年輕乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后因素分析：基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究

張華耀，許水英，林思園，張利華，張致遠(yuǎn)，梁寶珍，劉穎升，李想娣

乳腺癌現(xiàn)為女性惡性腫瘤發(fā)病第一位。乳腺癌的預(yù)后主要受分期、分子分型、細(xì)胞分化程度、年齡、脈管癌栓等影響［1］。其中年齡在各大指南，如NCCN、ESMO、CSCO 乳腺癌指南指出年齡是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素［2，3］；但在 AJCC 第 8 版乳癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，卻沒(méi)把年齡納入其中［4］。Panridge［5］和Ademuyiwa［6］等發(fā)表的關(guān)于年齡在乳腺癌的意義一文中，認(rèn)為年齡只是在HR 陽(yáng)性患者中是獨(dú)立預(yù)后因素。因此，年齡（≤35歲）是否作為乳腺癌獨(dú)立預(yù)后因素仍有爭(zhēng)議。因此本研究，回顧分析2010～2014 年間SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中乳腺癌患者，研究年輕乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后因素分析。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

利用SEER Stat 軟件（本號(hào)8.3.5）收集確診年份在2004～2010 年間的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為乳腺癌；②年齡＞18 歲女性；③年齡、腫瘤病理類(lèi)型、分子分型、組織學(xué)分級(jí)等臨床病理信息完整；④乳腺癌相關(guān)預(yù)后信息完整；⑤完整的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：未符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)其中之一。

1.2 研究因素及因變量

按照小于或等于35 歲和大于35 歲分為兩個(gè)研究組。入選以下臨床病理特征作為研究因素：年齡、購(gòu)買(mǎi)醫(yī)療保險(xiǎn)、TNM 分期、N 分期、組織學(xué)分級(jí)、分子分型。其因變量為乳腺癌相關(guān)死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用卡方檢驗(yàn)比較小于或等于35 歲和大于35 歲組中乳腺癌患者間臨床病理特征的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在小于或等于35 歲和大于35 歲組中乳腺癌患者的生存分析中，采用Kaplan-Meier法計(jì)算OS 和中位生存時(shí)間，利用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單多因素分析影響乳腺癌相關(guān)死亡的因素及分析影響小于或等于35 歲的乳腺癌患者的乳腺癌相關(guān)死亡因素。以上所有統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入的兩組乳腺癌一般臨床病例資料比較分析

在 SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中，2004～2010 年間入組研究中，≤35 歲共有 4157 人，＞35 歲共有 16 7642 人。在一些重要基線資料兩組比較中，≤35 歲患者Ⅲ（20%）、Ⅳ（7%）期的患者總體占比要比＞35 歲乳腺癌患者高，P＜0.05；≤35 歲患者中G2（33%）、G3（60%）以及G4（0.4%）的患者總體占比要比＞35 歲乳腺癌患者高，P＜0.05；≤35 歲患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)較多病例N2（9%）、N3（3%），P＜0.05；≤35 歲患者中三陰乳腺癌（20.4%）、HER2 陽(yáng)（7.3%）乳腺癌占比較高，P＜0.05；在≤35 歲患者中，購(gòu)買(mǎi)的保險(xiǎn)的比例相對(duì)較低，96%，P＜0.05。總的來(lái)說(shuō)，在各種危險(xiǎn)因素中，處于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的因素多發(fā)生在≤35 歲的患者，因此臨床病理資料提示，年輕乳腺癌惡性程度更高。如表1。

2.2 年輕與非年輕乳腺癌患者乳腺癌相關(guān)死亡的KM 生存分析

截至隨訪終點(diǎn)（2016 年），入組年輕乳腺癌共449 例發(fā)生乳腺癌相關(guān)死亡，死亡率10.82%（449/4147），大于35 歲乳腺癌發(fā)生11677 例發(fā)生乳腺癌相關(guān)死亡，死亡率6.97%（11 677/167 642）。KM 生存曲線在隨訪20 個(gè)月開(kāi)始體現(xiàn)出現(xiàn)小于或等于35 歲組的生存率較大于35 歲組明顯降低（卡方值98.007，P=4.1689E-23）。在隨訪 80 個(gè)月終點(diǎn)處，兩組累積生存率相差約10%，P＜0.01，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素KM 分析，說(shuō)明小于35 歲是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素。如圖1。

表1 SEER 數(shù)據(jù)中2004-2010 年，年輕與非年輕乳腺癌患者的基線特征

圖1 年輕與非年輕乳腺癌患者乳腺癌相關(guān)死亡的KM 生存分析函數(shù)

2.3 在年輕與非年輕乳腺癌組中乳腺癌相關(guān)死亡Cox 單因素與多因素分析

Cox乳腺癌相關(guān)死亡單因素分析提示≤35歲預(yù)后更差（HR1.624，P＜0.01）；沒(méi)有購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)提供足夠的醫(yī)療保障的患者預(yù)后更差；組織分期Ⅲ、Ⅳ級(jí)預(yù)后更差，其中Ⅳ期HR為56.483（53.102，60.080），P＜0.01；N 分期中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)更多的預(yù)后更差；分子分型中，TNBC、HER2 陽(yáng)預(yù)后更差。Cox 乳腺癌相關(guān)死亡多因素分析提示年輕乳腺癌、購(gòu)買(mǎi)醫(yī)療保險(xiǎn)、組織分級(jí)、N 分期、分期、分子分型均是獨(dú)立預(yù)后因素，其中我們重點(diǎn)闡述的≤35 歲乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高HR=1.215（1.106，1.336），P＜0.01。因此說(shuō)明≤35 歲是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因素。如表2。

表2 年輕與非年輕乳腺癌患者乳腺癌相關(guān)死亡的單因素及多因素分析

2.4 在年輕乳腺癌組中乳腺癌相關(guān)死亡Cox 單因素與多因素分析

Cox 乳腺癌相關(guān)死亡單因素分析提示≤35 歲預(yù)后更差HR=1.215（1.106，1.336）P＜0.01；在單因素分析中，沒(méi)有購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)、分期Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期、細(xì)胞分化程度低、TNBC、HER2 陽(yáng)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高；多因素分析中提示分期Ⅲ、Ⅳ期、細(xì)胞分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、提供足夠的醫(yī)療保障的患者預(yù)后更差；組織分期Ⅲ、Ⅳ級(jí)預(yù)后更差，其中Ⅳ期HR為56.483（53.102，60.080），P＜0.01；N 分期中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)更多的預(yù)后更差；分子分型TNBC、HER2陽(yáng)預(yù)后更差，是獨(dú)立預(yù)后因素。如表3。

表3 年輕乳腺癌患者乳腺癌相關(guān)死亡的單因素及多因素分析

3 討 論

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，好發(fā)年齡在40～50 歲，年輕乳腺癌（≤ 35 歲）發(fā)病率相對(duì)較低，相關(guān)資料顯示年輕乳腺癌患者占乳腺癌患病人群的3%～20%［7-9］。大量研究證實(shí)乳腺癌在年輕患者中具有不同的特點(diǎn)，而且更容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡，預(yù)后較差。目前為止，有關(guān)年輕乳腺癌患者的臨床特點(diǎn)、病理特征的研究報(bào)道樣本量有限、資料孤立、結(jié)論不一致。因此，本研究利用循證醫(yī)學(xué)方法，通過(guò)對(duì)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)2004～2010 年乳腺癌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究，大樣本地對(duì)年輕乳腺癌的臨床和病理資料與中老年乳腺癌進(jìn)行對(duì)比，探討年輕乳腺癌獨(dú)特的臨床及病理特征，從而為本病的早期預(yù)防、診斷及治療提供參考。

本研究提示，在各種危險(xiǎn)因素中，≤35 歲的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床病理資料亦提示，年輕乳腺癌惡性程度更高。根據(jù)既往研究，年輕乳腺癌臨床上具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、高組織學(xué)分級(jí)、高臨床分期、高三陰性比例、大腫塊的“四高一大”的特征［10］。縱觀可知，不可控的因素有分子分型，組織分級(jí)，可控的因素是T 分期，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)降低分期，改善預(yù)后，與我國(guó)開(kāi)展的兩癌篩除的目的相一致。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)即經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較差的患者難以保證治療導(dǎo)致預(yù)后更差。

本研究KM 生存曲線在隨訪20 個(gè)月開(kāi)始體現(xiàn)出現(xiàn)小于或等于35 歲組的生存率較大于35 歲組明顯降低（卡方值98.007，P=4.1689E-23）。在隨訪80 個(gè)月終點(diǎn)處，兩組累積生存率相差約10%，P＜0.01，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素KM 分析，說(shuō)明小于35 歲是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素。乳腺癌相關(guān)死亡Cox 多因素分析提示年輕乳腺癌、購(gòu)買(mǎi)醫(yī)療保險(xiǎn)、組織分級(jí)、N 分期、分期、分子分型均是獨(dú)立預(yù)后因素，其中本研究重點(diǎn)闡述的≤35 歲乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高HR=1.215（1.106，1.336），P＜0.01。因此說(shuō)明≤35 歲是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因素。

多項(xiàng)大型研究顯示，低齡是乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且年輕乳腺癌患者即使接受了較激進(jìn)的治療，仍然具有較高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)［11］。同時(shí)，亦有研究顯示出相反的結(jié)果。Panridge［5］和 Ademuyiwa［6］等均認(rèn)為，與 ER 表達(dá)和或PR 表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌患者相比，ER 表達(dá)和PR表達(dá)均為陰性的乳腺癌患者以及HER2 表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌患者的預(yù)后較差，且該2 類(lèi)患者的5 年總生存率并未隨年齡的增加而出現(xiàn)較大差異，提示較差的預(yù)后與年齡無(wú)關(guān)。因此他們認(rèn)為年輕患者激素水平較高對(duì)HR 陽(yáng)性患者有預(yù)后影響。本研究認(rèn)為不管是否HR 陽(yáng)性，年輕患者有更差的預(yù)后，本研究為回顧性分析，得到的預(yù)后因素資料較少，影響最后的研究結(jié)果。

本研究Cox 乳腺癌相關(guān)死亡單因素分析提示≤35 歲預(yù)后更差 HR=1.215（1.106，1.336）P＜0.01；在單因素分析中，沒(méi)有購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)、分期Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期、細(xì)胞分化程度低、TNBC、HER2 陽(yáng)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高；多因素分析中提示分期Ⅲ、Ⅳ期、細(xì)胞分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、提供足夠的醫(yī)療保障的患者預(yù)后更差；組織分期Ⅲ、Ⅳ級(jí)預(yù)后更差，其中Ⅳ期 HR 為 56.48（53.102，60.080），P＜0.01；N 分期中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)更多的預(yù)后更差；分子分型TN-BC、HER2 陽(yáng)預(yù)后更差，是獨(dú)立預(yù)后因素。與總體的乳腺癌患者預(yù)后因素?zé)o特殊差異。

總之，小于或等于35 歲患者中，臨床病理表現(xiàn)的惡性程度更高。在國(guó)內(nèi)外均一致認(rèn)為年輕系HR 乳腺的獨(dú)立預(yù)后因素。在TNBC、HER2 陽(yáng)患者中，因年輕的患者分子分型更偏向TNBC 或HER2陽(yáng)，組織分級(jí)更高，顯得總體預(yù)后更差，因此≤35歲作為與會(huì)因素仍有一定爭(zhēng)議。不可控的因素有分子分型，組織分級(jí)，可控的因素是T 分期，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)降低分期，改善預(yù)后，與我國(guó)開(kāi)展的兩癌篩除的目的相一致。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)即經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較差的患者難以保證治療導(dǎo)致預(yù)后更差，因此年輕患者也需要完善醫(yī)療保險(xiǎn)。提高年輕乳腺癌患者的預(yù)后。