銅綠假單胞菌注射液在單純性乳腺囊腫治療中的應(yīng)用

李俊達(dá)，張俊琳，林啟謀

單純性乳腺囊腫是常見(jiàn)的乳腺良性疾病之一，臨床上主要表現(xiàn)為乳房?jī)?nèi)可觸及的腫塊，伴有或不伴有乳房的脹痛感，容易引起患者的焦慮，且存在一定惡變的風(fēng)險(xiǎn)，具有治療的必要性［1］。目前臨床上對(duì)于單純性乳腺囊腫的主要治療手段包括藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療可使部分患者的囊腫縮小，但停藥后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，難以達(dá)到根治的目的；外科手術(shù)治療效果確切，但存在手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疤痕產(chǎn)生的問(wèn)題，無(wú)法被大部分患者接受。近年來(lái)的研究表明，超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽液可使囊腫短期內(nèi)縮小或消失，進(jìn)一步向囊腔內(nèi)注射硬化劑可以提高治療效果，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率［2，3］。銅綠假單胞菌注射液（PA-MSHA）可活化NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞，調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境，提高機(jī)體抗腫瘤能力，目前被廣泛用于惡性腫瘤的治療［4，5］。研究證實(shí)，應(yīng)用PA-MSHA 可使局部產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥，促進(jìn)傷口愈合，可用于治療難治性氣胸，以及乳腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤術(shù)后的皮下積液、淋巴漏等并發(fā)癥［6，7］。本研究通過(guò)超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺抽液后向囊腔內(nèi)注射PA-MSHA，觀察其治療效果及不良反應(yīng)，探討PA-MSHA 在單純性乳腺囊腫治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料和方法

1.1 一般資料

2014 年 1 月～2017 年 9 月我科收治的單純性乳腺囊腫患者 120 例，平均年齡 41.38±8.34 歲，平均病程21.87±10.44 個(gè)月。入組患者均經(jīng)我院乳腺彩超檢查考慮為多發(fā)囊腫，無(wú)高血壓、糖尿病、肝腎功能異常病史及酒精過(guò)敏史。所有患者均被充分告知治療相關(guān)不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)，并同意接受超聲引導(dǎo)囊腫穿刺抽液及腔內(nèi)注射硬化劑治療。將120例患者隨機(jī)分為A、B、C三組，每組40例。其中A 組患者平均年齡 41.37±8.91 歲，B 組患者平均年齡 41.30±8.33 歲，C 組患者平均年齡 41.47±7.99 歲，三組患者的平均年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.10）。

1.2 治療與隨訪

所有病例均通過(guò)GE LOGIQ P9 彩色多普勒超聲診斷儀（高頻線陣探頭，頻率為7～12 mHz）進(jìn)行囊腫定位?；颊咝g(shù)中取仰臥位，予常規(guī)胸壁消毒，鋪無(wú)菌巾。A 組患者在彩超引導(dǎo)下定位囊腫，分別測(cè)量和記錄囊腫長(zhǎng)徑、短徑和高徑。然后以2%利多卡因行局部麻醉，左手持彩超探頭并固定囊腫，右手持穿刺針在超聲引導(dǎo)下對(duì)病灶進(jìn)行穿刺，穿刺過(guò)程中保持針道顯示清晰，當(dāng)屏幕上顯示針尖到達(dá)囊腔中央且右手感覺(jué)到落空感時(shí)停止進(jìn)針，接上10 mL 注射器將囊液抽盡，送細(xì)胞學(xué)檢查。以0.9%氯化鈉注射液沖洗囊腔3 次，向囊內(nèi)注入囊液量50%的銅綠假單胞菌注射液，留置10 min后抽出，并拔除穿刺針，傷口予局部加壓包扎。B 組、C 組患者采用與A 組相同的方法抽出囊液，分別向囊內(nèi)注入無(wú)水乙醇、高滲糖水，留置相同時(shí)間后抽出。觀察和記錄三組患者在治療期間的不良反應(yīng)（發(fā)熱、皮疹、劇烈疼痛），治療后分別于6、12、24 個(gè)月用相同超聲診斷儀進(jìn)行復(fù)查，觀察囊腫是否復(fù)發(fā)，并記錄復(fù)發(fā)囊腫的長(zhǎng)徑、短徑和高徑，評(píng)估治療效果。

1.3 治療效果評(píng)價(jià)

治療前及隨訪期間的囊腫體積根據(jù)公式（囊腫體積=長(zhǎng)徑×短徑×高徑×π/6）進(jìn)行計(jì)算，治療效果采用以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：治愈—超聲復(fù)查提示囊腫完全消失；有效—囊腫體積較治療前縮小50%以上；無(wú)效—囊腫體積較治療前縮小50%以下。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理

所有資料通過(guò)SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組均數(shù)的比較使用單因素方差分析檢驗(yàn)；三組計(jì)數(shù)資料的組間比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗(yàn)驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

120 例患者均順利完成治療，術(shù)后24 個(gè)月共隨訪 113 例患者，失訪 7 例，其中 A 組 2 例，B 組3 例，C 組 2 例，隨訪率 94.17%。將失訪的 7 例病例剔出研究，剩余的113 例患者共治療126 個(gè)囊腫，其一般資料及囊腫特征見(jiàn)表1。A組（銅綠組）治療前平均囊腫大小為3.23±1.49 cm3，B 組（乙醇組）為 3.18±1.35 cm3，C 組（高糖組）為3.14±1.32 cm3，治療前三組間的平均囊腫大小不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.10）。三組患者術(shù)中抽出的囊液全部行細(xì)胞學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。術(shù)后6 個(gè)月，A、B、C 組治愈率分別為78.95%、75.68%、78.95%，有效率分別為18.42%、21.62%、15.79%，無(wú)效率分別為2.63%、2.70%、5.26%。術(shù)后12 個(gè)月，A、B、C 組治愈率分別為78.95%、72.97%、73.68%，有效率分別為18.42%、24.32%、21.06%，無(wú)效率分別為2.63%、2.70%、5.26%。術(shù)后24個(gè)月，A、B、C組治愈率分別為73.68%、67.57%、68.42%，有效率分別為23.69%、27.03%、26.32%，無(wú)效率分別為2.63%、5.40%、5.26%。術(shù)后6、12、24 個(gè)月，三組間的治療效果均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.10）。

圖1 患者38 歲，病程12 個(gè)月，治療前囊腫大小為1.96 cm3，術(shù)中實(shí)際抽出囊液2.0 mL，術(shù)后6、12、24 個(gè)月復(fù)查彩超均未見(jiàn)囊腫復(fù)發(fā) A：超聲定位下囊腫穿刺；B：抽盡囊液；C：向囊腔注入銅綠假單胞菌注射液；D：術(shù)后24 個(gè)月后復(fù)查

表1 三組患者一般資料及囊腫特征

表2 三組治療效果比較

2.2 不良反應(yīng)

三組患者接受治療期間主要的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、局部皮疹以及疼痛。發(fā)熱程度按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)：低熱（37.3～38℃），中熱（38～39℃），高熱（39～40℃）。疼痛則按數(shù)字分級(jí)法（NRS）進(jìn)行評(píng)估：以 0～10 代表不同程度的疼痛，0 為無(wú)痛，10 為劇痛，1～3 為輕度疼痛，4～6 為中度，7～10 為重度。對(duì)于出現(xiàn)發(fā)熱及局部皮疹的病例，經(jīng)靜脈推注地塞米松（10 mg）后癥狀均可消失；疼痛的病例經(jīng)口服對(duì)乙酰氨基酚后癥狀均可緩解，各組治療期間不良反應(yīng)的情況見(jiàn)表3。三組病例中，A 組出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的總例數(shù)為 2 例，B 組為 11 例，C 組為10 例，三組的不良反應(yīng)率分別為5.26%、29.73%、26.32%，各組間的不良反應(yīng)發(fā)生率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。其中A 組不良反應(yīng)率明顯低于B 組和 C 組（P＜0.016），B 組與 C 組不良反應(yīng)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.10）。

3 討 論

目前對(duì)于單純性乳腺囊腫，超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺抽液是臨床上最常用的治療方法，具有創(chuàng)傷少、不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)。但相比于手術(shù)切除，單純囊腫穿刺抽液存在復(fù)發(fā)率偏高的問(wèn)題，如何在不擴(kuò)大創(chuàng)傷的前提下提高治療效果是目前單純性乳腺囊腫治療領(lǐng)域的研究方向。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽液后進(jìn)一步向囊腔內(nèi)注射硬化劑可以降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，提高單純性乳腺囊腫的治療效果，無(wú)水乙醇、高滲糖水等硬化劑已被證實(shí)可用于單純性乳腺囊腫的治療，其治療效果優(yōu)于單純囊腫穿刺抽液［8］。

表3 三組治療期間不良反應(yīng)情況

表4 各組總不良反應(yīng)的比較

銅綠假單胞菌注射液（PA-MSHA）是通過(guò)基因重組技術(shù)，將銅綠假單胞菌經(jīng)過(guò)減毒傳代、質(zhì)粒DNA 提取和傳遞，并經(jīng)過(guò)減毒、滅活及純化后得到的生物制劑。PA-MSHA 中含有大量菌毛，這些菌毛屬于糖蛋白配體，黏附性強(qiáng)，在體內(nèi)可以誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞分化成熟，活化NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞，使局部組織產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥，引起組織間的粘連，促進(jìn)傷口愈合［9-11］。Wei T 等［12］發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用銅綠假單胞菌注射液可改善甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后的淋巴瘺。Chen Q 等［13］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于甲狀腺癌術(shù)后出現(xiàn)淋巴瘺且保守治療效果不佳的患者，局部注射PA-MSHA 可明顯減少淋巴液引流量，使患者痊愈。Ma FY 等［14］研究表明，PA-MSHA 可明顯減少乳腺癌術(shù)后皮下積液的產(chǎn)生，有利于創(chuàng)面愈合。

本研究顯示，超聲引導(dǎo)下行乳腺囊腫穿刺抽液并注入銅綠假單胞菌注射液，其治療總有效率高，2 年內(nèi)復(fù)發(fā)率低，與無(wú)水乙醇、高滲糖水相比，PA-MSHA 的治療效果無(wú)明顯差異。A、B、C 組在治療期間均觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生。其中B 組（無(wú)水乙醇）、C 組（高滲糖水）的主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、皮疹以及劇烈疼痛，經(jīng)對(duì)癥治療后可緩解。在PA-MSHA 治療期間，我們觀察到的主要不良反應(yīng)為發(fā)熱和皮疹，這與既往涉及PA-MSHA 治療的其他臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)一致。在本研究中，PA-MSHA 引起的不良反應(yīng)程度較輕（發(fā)熱病例最高體溫為37.5℃，皮疹主要出現(xiàn)于穿刺點(diǎn)周圍皮膚），經(jīng)過(guò)地塞米松對(duì)癥治療后均于短時(shí)間內(nèi)緩解，未影響治療的實(shí)施。與無(wú)水乙醇、高滲糖水相比，PA-MSHA 治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更高。

超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺抽液是單純性乳腺囊腫的常規(guī)治療方式，抽液后向囊腔注射硬化劑可進(jìn)一步降低治療后復(fù)發(fā)率。本研究表明，銅綠假單胞菌注射液可用于單純性乳腺囊腫的治療，其治療有效率高，復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。