地西他濱聯合全反式維甲酸或半量預激方案治療老年骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的療效及安全性

陳心怡，張儀

骨髓增生異常綜合征（MDS）起源于造血干細胞的獲得性衰竭，疾病特征主要為無效造血，因此發展為急性髓系白血病（AML）的風險很高[1]。AML 是一種侵襲性的，通常具有致命性的造血系統惡性腫瘤[2]，其造成患者主要臟器功能及骨髓造血功能衰退，病死率極高且疾病負擔重[3]。AML 和MDS 主要為年齡較大的患者，該類患者通常具有特殊的細胞遺傳學和臨床特征，其器官功能衰竭，長期存活率低[4]，限制了常規臨床治療方法的應用。由于老年患者群體的特殊性，地西他濱（DAC）聯合小劑量化療是老年MDS 和AML 患者常用的治療方案。全反式維甲酸（ATRA）是腫瘤學中最早的分子靶向藥物之一，大量文獻報道其已大大改善了AML 亞型急性早幼粒細胞白血病（APL）的療效[5-6]，然而在其他類型AML 患者的治療方案中很少提及。在這個精密腫瘤學和對疾病生物學深入了解的時代，臨床試驗對于提高患者的治療選擇至關重要[7]。本文探討DAC 聯用ATRA 治療MDS 和AML 的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：首先對患者進行血常規、免疫學及細胞形態學等檢查，符合《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019 版）》[8]中AML 和MDS的相關診斷標準，年齡＞60 周歲。排除標準：（1）心、肺、肝等器官異常者；（2）非AML 型白血病患者；（3）重癥感染者。

1.2 一般資料 收集2016 年1 月至2018 年1 月浙江省永康市第一人民醫院和浙江大學醫學院附屬第一醫院收治的52 例老年MDS 和AML 患者，其中DAC聯合ATRA組（觀察組）24例，DAC聯合半量CAG 預激組（對照組）28 例，兩組一般資料差異無統計學意義（＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料情況

1.3 治療方法 觀察組采用DAC 聯合ATRA方案治療：第1 ～5 天，靜脈滴注DAC 15 mg·m－2·d－1；第4 ～28天，口服ATRA 40 mg·m－2·d－1，2次/d。28 天為一個治療周期，6 個周期后患者的病情如果得不到有效緩解，則停用DAC，繼續服用ATRA作為支持治療。對照組采用DAC 和半量CAG 預激方案治療：第1 ～5天，靜脈滴注DAC 15 mg·m－2·d－1；實施阿克拉霉素靜脈滴注，20 mg/次，分別于第1、3、5 天實施隔天靜脈滴注；第1 ～7 天，應用阿糖胞苷靜脈注射，10 mg·m－2·次－1，2 次/d；第1 ～7 天，進行人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）注射，200 g/m2，1 次/d。當中性粒細胞計數（NEUT）達到10×109/L時，G-CSF 用量減半；NEUT ＞10×109/L時，則停用G-CSF。暫停3 周應用下一療程。兩組均持續實施治療，直到患者死亡、治療失敗或無法耐受毒副作用。支持治療：兩組均按時監測患者體溫、血常規及肝腎功能等指標。治療過程中，如果出現體溫＞39 ℃時，積極查找病原菌并實行抗生素治療；如果患者血紅蛋白＜60 g/L，則給予紅細胞懸液注射，血小板＜20×109/L或有出血傾向時，立即向患者注射血小板。

1.4 療效及不良反應評價標準 療效標準參照《血液病診斷及療效標準》，治療效果包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、治療失敗（NR）和進展（PD）。以RR（CR+PR）計算總緩解率。藥物不良反應評價參照WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分級標準，主要包括感染、出血、肺部感染、骨髓抑制及惡心嘔吐等。其中感染并發癥包括任何細菌、病毒、真菌和其他感染。

1.5 統計方法 采用SPSS 24.0 統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，不符合正態分布的數據采用中位數表示，采用 檢驗或秩和檢驗；計數資料采用2檢驗＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 隨訪截止到2020年6月，觀察組CR 13例（54.17%），PR 5例（20.83%），NR 4 例（16.67%），PD 2 例（8.33%）；其中，3 例在接受2 個周期化療后起效，7 例在接受3 個周期化療后起效，5 例在接受4 個周期化療后起效，3 例在接受5 個周期化療后起效，RR為75%。對照組CR 15 例（53.57%），PR 6 例（25.00%），NR 5 例（14.29%），PD 2例（7.14%）；其中，3 例在接受2 個周期化療后起效，6 例在接受3 個周期化療后起效，8 例在接受4 個周期化療后起效，5 例在接受5 個周期化療后起效，RR為78.57%。對照組RR 略高于觀察組，但兩者差異無統計學意義（2=0.093，＞0.05）。兩組復發率分別為29.17%（7/24）和32.14%（9/28），差異無統計學意義（2=0.054＞0.05）。

2.2 兩組生存曲線分析 截止隨訪終點，觀察組24 例的中位生存時間為36個月，其中，2 年總生存率為79.2%（19/24），4 年生存率為25.0%（6/24）。對照組28 例的中位生存時間為34 個月，其中，2 年總生存率為75.0%（21/28），4年生存率為28.6%（8/28）。兩組中位生存時間及2、4 年總生存率差異均無統計學意義（均＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組生存曲線分析

2.3 兩組不良反應情況 觀察組惡心嘔吐發生率低于對照組（＜0.05）；其他不良反應發生率低于對照組，但差異均無統計學意義（均＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應情況 例（%）

3 討論

MDS 也叫“白血病前期”，以無效和病態造血為主要特征，具有貧血、感染及出血等多種并發癥。中老年男性是其主要的發病人群，其中約有20%的MDS患者最終可轉化為AML。MDS 轉化AML后，患者治療難度增加且預后較差。據相關報道，AML的發病率會隨著年齡的增長而增加，美國AML約占青少年急性白血病的20%，在成人中卻高達85%[9]。就疾病本身而言，高強度化療或骨髓移植是MDS 和AML 的最佳治療方法，然而，這些老年患者大多數具有諸如器官功能障礙、體能狀態不佳等不利因素。因此只能接受小劑量化療或尋求新藥治療。老年患者往往還會伴有高危的細胞遺傳異常和多藥耐藥性表型[10]，老年患者目前沒有統一的治療方案，疾病的治療抗性和患者對強化化療的耐受性，促使他們中的大多數不能進行同種異體造血干細胞移植[11]。

2018 年成人AML 診療規范指南推薦預后差的老年患者首選治療方案應為：DAC、小劑量化療±G-CSF或DAC聯合小劑量化療等。DAC 具備專一性和低毒性，臨床上致力于將其與其他抗白血病藥物聯合應用[12]，以尋求一種低毒、療效好的治療方法。DNA 甲基化狀態異常、TSG 基因高甲基化的表達缺失是MDS 和AML 發生的重要機制，DNA 甲基化會阻礙抑癌基因的表達，進而抑制正常細胞分化[13]。DAC 是一種特有的DNA 甲基化轉移酶抑制劑，作為胞嘧啶類似物來逆轉DNA的甲基化，從而促進腫瘤細胞的凋亡，并誘導機體的腫瘤細胞向正常細胞轉化[14]。然而DAC 單藥治療MDS 和AML 的療效并不樂觀，具有發熱、感染等不良反應，臨床總緩解率不足28%，為解決此類問題，探索具有協同作用的方案迫在眉睫。CAG 方案最早由日本學者提出，由阿糖胞苷+阿克拉霉素+G-CSF三種誘導分化劑協同效應，對于復發性、老年性AML具有不錯的治療效果[15]。G-CSF 能有效防治化療導致的中性粒細胞減少，降低治療過程中感染等并發癥。2006 年，FDA 批準DAC可用于治療MDS 后，DAC 結合CAG 方案在臨床上有很好的的推廣應用。

ATRA 是一種從生物體內獲得的食源性生物活性衍生物，能夠誘導腫瘤細胞的分化凋亡，ATRA 單獨或與三氧化二砷聯合使用對于急性早幼粒細胞白血病具有確切的療效[16]。DAC 與ATRA 聯合應用能夠顯著促進腫瘤細胞的凋亡和分化，有關研究發現，DAC 與ATRA 可以通過上調RAR 基因表達來誘導白血病細胞K562、SHI-1 和U937 的凋亡和分化[17-18]。

本文為回顧性分析，結果顯示兩組療效、生存時間及生存率相當；但觀察組惡心嘔吐發生率低于對照組（＜0.05）；其他不良反應發生率低于對照組，但差異均無統計學意義（均＞0.05）。因此，還有待增加病例進一步研究。ATRA 價格相對較低，若其在臨床上得以推廣，可大幅度降低患者的治療費用，進而推動發展中國家的癌癥治療。盡管本研究所述療法具有積極的臨床效果，但樣本量相對匱乏，需要進一步擴大樣本進行療效觀察。