地西他濱聯(lián)合全反式維甲酸或半量預(yù)激方案治療老年骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的療效及安全性

陳心怡，張儀

骨髓增生異常綜合征（MDS）起源于造血干細(xì)胞的獲得性衰竭，疾病特征主要為無效造血，因此發(fā)展為急性髓系白血病（AML）的風(fēng)險很高[1]。AML 是一種侵襲性的，通常具有致命性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤[2]，其造成患者主要臟器功能及骨髓造血功能衰退，病死率極高且疾病負(fù)擔(dān)重[3]。AML 和MDS 主要為年齡較大的患者，該類患者通常具有特殊的細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床特征，其器官功能衰竭，長期存活率低[4]，限制了常規(guī)臨床治療方法的應(yīng)用。由于老年患者群體的特殊性，地西他濱（DAC）聯(lián)合小劑量化療是老年MDS 和AML 患者常用的治療方案。全反式維甲酸（ATRA）是腫瘤學(xué)中最早的分子靶向藥物之一，大量文獻(xiàn)報道其已大大改善了AML 亞型急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的療效[5-6]，然而在其他類型AML 患者的治療方案中很少提及。在這個精密腫瘤學(xué)和對疾病生物學(xué)深入了解的時代，臨床試驗對于提高患者的治療選擇至關(guān)重要[7]。本文探討DAC 聯(lián)用ATRA 治療MDS 和AML 的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：首先對患者進(jìn)行血常規(guī)、免疫學(xué)及細(xì)胞形態(tài)學(xué)等檢查，符合《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019 版）》[8]中AML 和MDS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡＞60 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肺、肝等器官異常者；（2）非AML 型白血病患者；（3）重癥感染者。

1.2 一般資料 收集2016 年1 月至2018 年1 月浙江省永康市第一人民醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的52 例老年MDS 和AML 患者，其中DAC聯(lián)合ATRA組（觀察組）24例，DAC聯(lián)合半量CAG 預(yù)激組（對照組）28 例，兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料情況

1.3 治療方法 觀察組采用DAC 聯(lián)合ATRA方案治療：第1 ～5 天，靜脈滴注DAC 15 mg·m－2·d－1；第4 ～28天，口服ATRA 40 mg·m－2·d－1，2次/d。28 天為一個治療周期，6 個周期后患者的病情如果得不到有效緩解，則停用DAC，繼續(xù)服用ATRA作為支持治療。對照組采用DAC 和半量CAG 預(yù)激方案治療：第1 ～5天，靜脈滴注DAC 15 mg·m－2·d－1；實(shí)施阿克拉霉素靜脈滴注，20 mg/次，分別于第1、3、5 天實(shí)施隔天靜脈滴注；第1 ～7 天，應(yīng)用阿糖胞苷靜脈注射，10 mg·m－2·次－1，2 次/d；第1 ～7 天，進(jìn)行人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）注射，200 g/m2，1 次/d。當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEUT）達(dá)到10×109/L時，G-CSF 用量減半；NEUT ＞10×109/L時，則停用G-CSF。暫停3 周應(yīng)用下一療程。兩組均持續(xù)實(shí)施治療，直到患者死亡、治療失敗或無法耐受毒副作用。支持治療：兩組均按時監(jiān)測患者體溫、血常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)。治療過程中，如果出現(xiàn)體溫＞39 ℃時，積極查找病原菌并實(shí)行抗生素治療；如果患者血紅蛋白＜60 g/L，則給予紅細(xì)胞懸液注射，血小板＜20×109/L或有出血傾向時，立即向患者注射血小板。

1.4 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，治療效果包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、治療失敗（NR）和進(jìn)展（PD）。以RR（CR+PR）計算總緩解率。藥物不良反應(yīng)評價參照WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，主要包括感染、出血、肺部感染、骨髓抑制及惡心嘔吐等。其中感染并發(fā)癥包括任何細(xì)菌、病毒、真菌和其他感染。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)表示，采用 檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 隨訪截止到2020年6月，觀察組CR 13例（54.17%），PR 5例（20.83%），NR 4 例（16.67%），PD 2 例（8.33%）；其中，3 例在接受2 個周期化療后起效，7 例在接受3 個周期化療后起效，5 例在接受4 個周期化療后起效，3 例在接受5 個周期化療后起效，RR為75%。對照組CR 15 例（53.57%），PR 6 例（25.00%），NR 5 例（14.29%），PD 2例（7.14%）；其中，3 例在接受2 個周期化療后起效，6 例在接受3 個周期化療后起效，8 例在接受4 個周期化療后起效，5 例在接受5 個周期化療后起效，RR為78.57%。對照組RR 略高于觀察組，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.093，＞0.05）。兩組復(fù)發(fā)率分別為29.17%（7/24）和32.14%（9/28），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.054＞0.05）。

2.2 兩組生存曲線分析 截止隨訪終點(diǎn)，觀察組24 例的中位生存時間為36個月，其中，2 年總生存率為79.2%（19/24），4 年生存率為25.0%（6/24）。對照組28 例的中位生存時間為34 個月，其中，2 年總生存率為75.0%（21/28），4年生存率為28.6%（8/28）。兩組中位生存時間及2、4 年總生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組生存曲線分析

2.3 兩組不良反應(yīng)情況 觀察組惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組（＜0.05）；其他不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)情況 例（%）

3 討論

MDS 也叫“白血病前期”，以無效和病態(tài)造血為主要特征，具有貧血、感染及出血等多種并發(fā)癥。中老年男性是其主要的發(fā)病人群，其中約有20%的MDS患者最終可轉(zhuǎn)化為AML。MDS 轉(zhuǎn)化AML后，患者治療難度增加且預(yù)后較差。據(jù)相關(guān)報道，AML的發(fā)病率會隨著年齡的增長而增加，美國AML約占青少年急性白血病的20%，在成人中卻高達(dá)85%[9]。就疾病本身而言，高強(qiáng)度化療或骨髓移植是MDS 和AML 的最佳治療方法，然而，這些老年患者大多數(shù)具有諸如器官功能障礙、體能狀態(tài)不佳等不利因素。因此只能接受小劑量化療或?qū)で笮滤幹委煛＠夏昊颊咄€會伴有高危的細(xì)胞遺傳異常和多藥耐藥性表型[10]，老年患者目前沒有統(tǒng)一的治療方案，疾病的治療抗性和患者對強(qiáng)化化療的耐受性，促使他們中的大多數(shù)不能進(jìn)行同種異體造血干細(xì)胞移植[11]。

2018 年成人AML 診療規(guī)范指南推薦預(yù)后差的老年患者首選治療方案應(yīng)為：DAC、小劑量化療±G-CSF或DAC聯(lián)合小劑量化療等。DAC 具備專一性和低毒性，臨床上致力于將其與其他抗白血病藥物聯(lián)合應(yīng)用[12]，以尋求一種低毒、療效好的治療方法。DNA 甲基化狀態(tài)異常、TSG 基因高甲基化的表達(dá)缺失是MDS 和AML 發(fā)生的重要機(jī)制，DNA 甲基化會阻礙抑癌基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制正常細(xì)胞分化[13]。DAC 是一種特有的DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，作為胞嘧啶類似物來逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，并誘導(dǎo)機(jī)體的腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化[14]。然而DAC 單藥治療MDS 和AML 的療效并不樂觀，具有發(fā)熱、感染等不良反應(yīng)，臨床總緩解率不足28%，為解決此類問題，探索具有協(xié)同作用的方案迫在眉睫。CAG 方案最早由日本學(xué)者提出，由阿糖胞苷+阿克拉霉素+G-CSF三種誘導(dǎo)分化劑協(xié)同效應(yīng)，對于復(fù)發(fā)性、老年性AML具有不錯的治療效果[15]。G-CSF 能有效防治化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少，降低治療過程中感染等并發(fā)癥。2006 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)DAC可用于治療MDS 后，DAC 結(jié)合CAG 方案在臨床上有很好的的推廣應(yīng)用。

ATRA 是一種從生物體內(nèi)獲得的食源性生物活性衍生物，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化凋亡，ATRA 單獨(dú)或與三氧化二砷聯(lián)合使用對于急性早幼粒細(xì)胞白血病具有確切的療效[16]。DAC 與ATRA 聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡和分化，有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DAC 與ATRA 可以通過上調(diào)RAR 基因表達(dá)來誘導(dǎo)白血病細(xì)胞K562、SHI-1 和U937 的凋亡和分化[17-18]。

本文為回顧性分析，結(jié)果顯示兩組療效、生存時間及生存率相當(dāng)；但觀察組惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組（＜0.05）；其他不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）。因此，還有待增加病例進(jìn)一步研究。ATRA 價格相對較低，若其在臨床上得以推廣，可大幅度降低患者的治療費(fèi)用，進(jìn)而推動發(fā)展中國家的癌癥治療。盡管本研究所述療法具有積極的臨床效果，但樣本量相對匱乏，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行療效觀察。