沙庫巴曲纈沙坦鈉片在急性失代償性心力衰竭中的療效分析

王云龍，季曉君，陳善漿，林斌，王軍

心力衰竭是各種器質性心臟病失代償的最終表現，其特征為過度的神經體液激活及水鈉潴留。流行病學調查發現我國成年人心力衰竭患病率為0.9%[1]，而心力衰竭住院患者的病死率高達4.1%[2]。ESC-HF Pilot研究顯示因心力衰竭住院患者的12 個月全因死亡率為17%，再住院率為44%[3]。PARADIGM-HF 研究[4]表明使用沙庫巴曲纈沙坦可使射血分數減低的心力衰竭（EFrHF）患者再降低20%的心血管病死率及心力衰竭再住院率；但該研究入組患者首先要口服依那普利2 周后改為口服沙庫巴曲纈沙坦4～6 周，最后隨機分組進行跟蹤隨訪。研究評估的均為心力衰竭穩定期的門診患者，對于急性失代償性心力衰竭患者的有效性仍未可知。本研究對因急性失代償性心力衰竭住院的EFrHF 患者給予短期的沙庫巴曲纈沙坦干預，并對其療效及安全性進行評估。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年9 月至2019 年2 月浙江省溫州市中心醫院收治的HFrEF 患者51 例，其中男37 例，女14 例；年齡37 ～87 歲，平均（65.1±16.8）歲。入組標準：（1）年齡≥18 歲；（2）過去6 個月內或本次住院射血分數（EF）≤40%，且N 末端B 型利鈉肽原（NT-ProBNP）≥1 600 mol/L；（3）入組前住院時間為24 h 至7 d 內，血流動力學穩定至少6 h，利尿劑劑量穩定且停用血管擴張針劑至少6 h，且停用正性肌力針劑24 h。排除標準：（1）過去1 個月已服用沙庫巴曲纈沙坦鈉片；（2）已入組其他臨床試驗；（3）過去已知或者懷疑血管緊張素酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）過敏或者不耐受；（4）肺動脈疾病引起的單純性右心力衰竭；（5）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或腦血管疾病在3 個月內需要或估計需要血運重建。本方案經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。按照隨機數字表法分成實驗組與對照組。

1.2 方法 所有患者均給予吸氧，臥床休息，限鹽限水等常規治療。根據患者尿量給予螺內酯20 mg，2 次/d；待心力衰竭穩定后盡早從小劑量服用 受體阻滯 劑。當 收 縮 壓≥120 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）時，實驗組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司生產，H20170362），初始劑量為100 mg，每天2 次；對照組給予依那普利片（上海現代制藥股份有限公司生產，H31021938），初始劑量5 mg，每天2 次。當收縮壓＜120 mmHg 時，實驗組初始劑量為50 mg，每天2 次；對照組初始劑量為2.5 mg，每天2 次。服藥后1、2 周復測收縮壓，如收縮壓≥120 mmHg 開始倍增藥物劑量。既往服用過ARB 類藥物的實驗組患者在停藥36 h 后開始服用初始試驗劑量藥物。

1.3 觀察指標（1）入組后及治療1、4周后采集靜脈血測定生化和NT-Pro-BNP 水平；（2）心臟彩超：入院后7 d 內及治療4 周后進行心臟彩超檢測，采用西門子公司的SC2000 彩色多普勒超聲診斷儀，采用改良Simpson 法測定左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室射血分數（LVEF）及左房內徑（LAD）；（3）安全性評估：包括癥狀性低血壓、高鉀血癥、血管神經性水腫和急性腎損害。

1.4 統計方法 采用SPSS 20.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用 檢驗；計數資料比較采用2檢驗。＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組年齡、性別、既往用藥、心功能（NYHA）分級、收縮壓、心率、肌酐、腎小球濾過率（eGFR）及血鉀等資料差異均無統計學意義（均＞0.05），見表1。

表1 實驗組和對照組基線資料比較

2.2 兩組治療前后NT-ProBNP、左心功能比較 治療前，兩組 NT-ProBNP、LVEF、LAD 及LVEDD 差異均無統計學意義（均＞0.05）。治療1 周后，兩組NT-ProBNP 均較治療前下降（均＜0.05），但兩組間差異無統計學意義（＞0.05）。治療4 周后，實驗組NT-ProBNP低于對照組，LVEF 改善優于對照組（均＜0.05），但兩組LAD、LVEDD 差異均無統計學意義（均＜0.05），見表2～3。

表2 兩組治療前后NT-ProBNP 水平比較 ng/L

2.3 兩組安全性比較 治療期間，實驗組出現1 例低血壓，但無明顯低血壓癥狀，因而未停用實驗藥物。兩組均未發生高鉀血癥、急性腎損害和血管神經性水腫。

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是首個ARNI類藥物，它是纈沙坦-ARB 和沙庫巴曲-腦啡肽酶抑制劑（NEPI）等比例構成的復合物，具有抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重作用，起到利鈉利尿、擴張血管及改善心肌重構等多重作用。本研究發現沙庫巴曲纈沙坦使用4 周后NT-ProBNP 開始低于對照組，與PARADIGM-HF 研究的亞組分析中NT-Pro-BNP 走勢相一致[5]。同時本研究還發現實驗組患者LVEF 較對照組改善明顯，但兩組LAD、LVEDD改善差異無統計學意義。PARAMOUNT 研究[6]發現沙庫巴曲纈沙坦可以減少左房大小，改善左房重構以及左室壓力及順應性。陳莉等[7]研究發現在應用沙庫巴曲纈沙坦6 個月后能改善左心室重構。本研究未能得出沙庫巴曲纈沙坦片改善左心室重構，這可能是服藥時間尚短的緣故。

表3 兩組治療前后左心功能比較

沙庫巴曲纈沙坦具有良好的安全性。Ruilope等[8]研究發現沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦及奧美沙坦酯片降壓效果更強。Damman 等[9]發現沙庫巴曲纈沙坦相較于依那普利能更少地影響eGFR，同時臨床獲益獨立于腎功能。Shi 等[10]發現服用沙庫巴曲纈沙坦患者血管神經性水腫發生率較低。本研究實驗組僅1 例出現無癥狀低血壓，而無血管神經性水腫、高鉀血癥、腎功能損害的發生。這提示沙庫巴曲纈沙坦對急性失代償期EFrHF患者具有良好的安全性及耐受性。