胰島素樣生長(zhǎng)因子水平監(jiān)測(cè)在重組人生長(zhǎng)激素治療生長(zhǎng)激素缺乏癥中的臨床意義

祝三娟，張春霞，程浩駿，周文玉

生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）是指由于下丘腦或腺垂體功能減低，造成生長(zhǎng)激素（GH）分泌不足而引起的生長(zhǎng)障礙及身材矮小，其可分為特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥、遺傳性生長(zhǎng)激素缺乏癥、繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥及暫時(shí)性生長(zhǎng)激素缺乏癥等類型[1]。目前，國(guó)內(nèi)外很多研究證明，重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）治療GHD不僅可以加快其生長(zhǎng)速度，改善患者身高，對(duì)兒童發(fā)育進(jìn)程的影響卻極小。其機(jī)制是通過(guò)rhGH 刺激機(jī)體產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1），并主要與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGF-BP3）結(jié)合來(lái)達(dá)到改善身高的目的。rhGH 在臨床治療中，不同劑量在不同個(gè)體中有不同的療效。故而明確其量效關(guān)系并進(jìn)行篩選有效的劑量方案有重要意義。臨床研究表明，兒童IGF-1 作為生長(zhǎng)類因子，其血清水平不僅能夠提高診斷效率，對(duì)于治療效果也有十分重要的指導(dǎo)作用[2]。本研究主要參照GHD 患兒血清IGF-1 水平高低來(lái)調(diào)整rhGH 的用藥劑量，觀察不同血清IGF-1 水平對(duì)患兒身高的影響，為臨床治療GHD 提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月至2018 年1 月浙江省江山市婦幼保健院收治并確診的原發(fā)性GHD 兒童42 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在同年齡、同性別的前提下，身高低于正常兒童的第3 百分位（或－2 SD）以下；（2）既往生長(zhǎng)速率（GV）＜5cm/年；（3）骨齡與實(shí)際年齡相比落后2年以上；（4）精氨酸聯(lián)合左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)GH 峰值＜10 ng/ml；（5）入組前未接受過(guò)rhGH 治療；（6）治療前IGF-I 水平均＜同年齡同性別平均值的－1SD。排除遺傳代謝性疾病、甲狀腺功能低下、染色體畸變、營(yíng)養(yǎng)性疾病及其他慢性疾病的患兒。將42 例患兒隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，各21 例，對(duì)照組男13 例，女8 例；觀察組男11 例，女10 例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。

1.2 方法 兩組患兒rhGH起始劑量均為0.1 IU·kg－1·d－1，睡前半小時(shí)皮下注射。治療1 個(gè)月后查血清IGF-1 水平，之后每3 個(gè)月復(fù)查一次，根據(jù)血清IGF-1 水平調(diào)整rhGH 劑量，使對(duì)照組IGF-1 水平維持在平均值≤IGF-1≤+1 SD，觀察組IGF-1 水平維持在平均值+1 SD≤IGF-1≤+2 SD。兩組rhGH 治療時(shí)間均為2 年。

1.3 觀察指標(biāo) 治療后每3 個(gè)月隨訪一次，每次由同一個(gè)人、同一時(shí)間段、同一把尺子測(cè)量身高，計(jì)算GV 和身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS），HtSDS=（實(shí)測(cè)身高值－同齡兒童身高均值）/同齡兒童身高的標(biāo)準(zhǔn)差。每12 個(gè)月拍攝1 次骨齡（BA）。比較兩組治療前、治療1 年和治療2 年時(shí)的身高、GV、HtSDS 和BA 的變化，治療期間觀察患兒的不良反應(yīng)，出現(xiàn)血糖增高、甲狀腺功能低下等情況及時(shí)停藥觀察或給與一般對(duì)癥處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后各指標(biāo)變化情況兩組治療前身高、GV、HtSDS 和BA 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（≤0.22，均＞0.05），兩組治療1 年各指標(biāo)均較治療前升高（≥2.28，均＜0.05），而GV 水平在治療2 年時(shí)均較治療1 年時(shí)下降（≥3.61，＜0.05）。觀察組治療1 年和2 年后HtSDS、GV 及身高均高于對(duì)照組（≥2.23＜0.05），兩組治療1 年和2 年時(shí)BA 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（≤0.42，均＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后各指標(biāo)變化情況

2.2 兩組治療期間不良反應(yīng)情況 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.171＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療期間不良反應(yīng)情況 例（%）

3 討論

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平及生活水平的提高，越來(lái)越多的人開(kāi)始重視兒童身高發(fā)育，并希望對(duì)矮身材進(jìn)行干預(yù)治療。而矮小癥兒童如果不能早期診斷和治療，就容易錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期而影響終身高。GHD是兒童身材矮小、生長(zhǎng)遲緩的主要原因之一[3]。從1985 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)rhGH 治療GHD 之后，rhGH 就得到了廣泛應(yīng)用。

GH 是影響身高的重要因素之一，它可以通過(guò)刺激肝臟等臟器合成IGF-1，IGF-1 是一種與胰島素結(jié)構(gòu)和功能相似的促細(xì)胞生長(zhǎng)多肽，是介導(dǎo)GH 促生長(zhǎng)作用的主要物質(zhì)。IGF-1 在血液中的濃度隨GH 的改變而變化，而IGF-1 負(fù)反饋調(diào)節(jié)GH 的分泌，是GH 的生理性調(diào)節(jié)因子[4]。GH 呈脈沖式分泌，晝夜節(jié)律明顯，且GH 激發(fā)試驗(yàn)受多種因素的影響，存在一定的假陽(yáng)性和假陰性率，而IGF-1 在體內(nèi)濃度表現(xiàn)穩(wěn)定，并且能較好地反映GH 水平，故而成為了生長(zhǎng)激素治療GHD的過(guò)程中重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

本研究依據(jù)患兒血清IGF-1 水平來(lái)調(diào)整rhGH 劑量，使IGF-1 維持在規(guī)定范圍內(nèi)，比較不同血清IGF-1 水平對(duì)GHD 患兒的身高、HtSDS、GV 和BA 的影響。本文結(jié)果顯示，治療1 年和2 年時(shí)兩組身高、HtSDS、GV 和BA 均比治療前有顯著升高，這提示rhGH 治療GHD 患兒有較好的療效。除骨齡外觀察組各項(xiàng)指標(biāo)的增加幅度明顯較對(duì)照組大，這說(shuō)明高血清IGF-1 水平較低血清IGF-1 水平對(duì)GHD 身高的增長(zhǎng)更有利。治療第2 年時(shí)的身高、HtSDS 均較治療前顯著上升，但增長(zhǎng)幅度較第1 年降低；而GV在治療2 年時(shí)較治療1 年時(shí)顯著下降；但兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。這說(shuō)明不論何種劑量，患兒在第1 年追趕生長(zhǎng)的程度更為明顯，第2年時(shí)已顯著變慢。兩組骨齡在治療第2年和第1 年進(jìn)展幅度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），這說(shuō)明兩組骨齡增長(zhǎng)均未出現(xiàn)加速，血清IGF-1 水平高低對(duì)骨齡增長(zhǎng)快慢沒(méi)有顯著的影響。

在藥物不良反應(yīng)方面，本研究中兩組眼瞼水腫、局部過(guò)敏反應(yīng)癥狀都比較輕微，不影響療效，未予特殊處理。兩組在治療過(guò)程中各有2 例出現(xiàn)空腹血糖升高，指導(dǎo)其減少含糖食物的攝入及停藥一段時(shí)間后復(fù)查3 例血糖都恢復(fù)正常，1 例反復(fù)增高患兒在行OGTT 排除II 型糖尿病后繼續(xù)使用生長(zhǎng)激素后未再出現(xiàn)血糖增高現(xiàn)象；1例患兒出現(xiàn)頭痛，自行停藥后再用藥未再出現(xiàn)頭痛癥狀，考慮良性顱內(nèi)高壓引起。由此可以看出rhGH在治療GHD患兒的過(guò)程中具有比較可靠的安全性。

綜上所述，以GHD 患兒血清IGF-1水平高低為參考來(lái)調(diào)整rhGH 的用藥劑量，高血清IGF-1 水平較低血清IGF-1水平可以獲得更好的身高改善，且血清IGF-1 水平控制在平均值的+2 SD 以內(nèi)未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。較高的血清IGF-1 水平不會(huì)導(dǎo)致骨齡的加速增長(zhǎng)，且并沒(méi)有增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，但因?yàn)楸狙芯繕颖玖枯^小，故還需更進(jìn)一步獲取更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行更好的驗(yàn)證。