新型長效核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的應用前景

一、目前一線NAs治療CHB存在的問題與挑戰

較為理想的抗HBV藥物應具有良好的安全性、持久地抑制病毒復制且停藥后無反彈，激發宿主免疫應答甚至清除病毒，達到臨床治愈[5]。NAs具有口服方便、耐受性好、不良反應少等優點[6]。但目前一線NAs治療CHB存在低病毒血癥、長期服用的依從性與安全性差、停藥困難等問題。

(一)NAs治療CHB存在低病毒血癥及治療策略需優化等問題 NAs治療CHB期間需密切監測HBV DNA，評價抗病毒治療療效。即使接受一線NAs抗病毒藥物治療，仍有20%～37.9%的CHB患者處于低病毒血癥。高靈敏度HBV DNA檢測方法的普遍使用，有助于早期發現處于低病毒血癥的NAs治療CHB患者。低病毒血癥提示NAs不能完全抑制HBV聚合酶活性，而殘留的HBV 聚合酶活性可維持cccDNA池，有發生耐藥的風險、影響后續治療的病毒學應答，并促進肝纖維化及肝癌的進展。ETV治療期間出現低病毒血癥與更高的肝癌風險有關，合并肝硬化的低病毒血癥患者肝癌風險增加更為明顯[7]。

初治CHB患者選擇強效、高耐藥屏障的一線NAs可避免低病毒血癥的發生。正在應用非一線NAs治療的經治CHB患者應及時更換為一線NAs；如果是應用一線NAs應答不佳者，可調整NAs治療方案，換用其他一線NAs或兩種一線NAs聯合使用。在管理CHB患者時應持續定期進行高靈敏度HBV DNA檢測，早發現、早處理，優化治療策略讓更多的患者從低病毒血癥轉變為完全病毒學應答，以進一步降低肝硬化、失代償期肝病和肝癌發生風險。

(二)NAs長期治療CHB患者的依從性與安全性差應用NAs治療的CHB患者務必遵醫囑服藥，不能隨意漏服。患者的依從性差也是低病毒血癥的潛在風險因素，包括用藥劑量、使用方法、是否漏服或自行停藥等情況都會影響治療效果[8-9]。患者的依從性管理包括采用最佳服藥方式，如ETV需空腹服用且餐前、餐后至少間隔2 h；TDF和TAF與食物一起服用[10]。加強患者依從性的管理，減少低病毒血癥的發生。

NAs的藥效與機體是否可以有效地將其活性成分轉運到肝細胞內，并通過肝細胞內酶的作用將其活性成分轉化為三磷酸產物有關。而前者與其安全性有關。線粒體多聚酶的抑制是導致NAs不良反應的原因之一。TDF長期應用可引起骨、腎損傷，尤其見于高血壓、糖尿病和腎病等基礎疾病患者。磷酰胺酯前藥結構使得TAF可以在胃腸吸收，同時增加了TAF在血漿中的穩定性，使其更加靶向肝細胞，所以TAF 25 mg即可取得TDF 300 mg抗病毒的療效，使TFV在血漿中的暴露量降低了92%，從而提高了骨腎安全性，強效靶向肝臟，進一步減少骨、腎損傷。代謝綜合征可使患者肝癌發生的風險增加，抗病毒藥物對患者代謝的影響同樣不容忽視。TAF治療CHB引起低密度脂蛋白和空腹血糖升高的比例較TDF組更高，引發臨床醫生關注[11]。

(三)NAs治療CHB患者安全停藥和再治療時機 NAs治療CHB患者如何安全停藥一直是臨床上探索的問題。NAs作用于HBV聚合酶，無法消除游離型HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)，NAs治療CHB很難獲得HBsAg血清學轉換，年發生率僅0.15%～0.33%[12-13]。NAs治療CHB停藥復發率高，約40%的NAs停藥的患者需要再次NAs治療。NAs治療CHB患者安全停藥的關鍵是應用不同的生物標志物監測，并在早期識別停藥后病毒反彈的風險。一項回顧性研究探討CHB患者應用ETV停藥后復發的危險因素，HBeAg陽性患者停藥后HBV復發的危險因素包括年齡≥40歲、停藥時HBsAg≥1000 IU/mL、HBeAg陰性患者停藥。HBV復發風險低的因素有年齡<50歲、停藥時HBsAg<150 IU/mL，基因C型以及基線時HBV DNA<2×105IU/mL可預測NAs停藥后持久性[14]。停藥時HBsAg<100～150 IU/mL、抗-HBc <100 IU/mL、HBcrAg和HBV RNA 定量或者聯合指標可更好地預測NAs停藥后的復發[15-17]。對于長期應用NAs治療后，HBV DNA檢測不到且HBsAg < 3000 IU/mL的CHB患者應用 Peg-IFN序貫治療48周，再根據HBsAg應答情況決定是否停用 Peg-IFN和NAs，或繼續NAs單藥治療[18]。

NAs停藥后肝炎復發且肝炎活動持續超過3個月的患者需要再次抗病毒治療[19]。但NAs停藥后肝炎復發應判斷是“病毒主導型肝炎”還是“宿主主導型肝炎”，過早的NAs再治療可能會影響“宿主主導型肝炎”的內源性免疫清除應答和HBsAg清除[20]。HBsAg /ALT聯合動力學有助于區分“宿主主導型肝炎”和“病毒主導型肝炎”類型，是擬定再治療決策的關鍵。“病毒主導型肝炎”患者可適當再治療，“宿主主導型肝炎”患者無需過早干預治療，但需要密切監測生化指標，避免病情加重。建議在肝炎發作之前和期間增加qHBsAg檢測，以便做出更優的再治療決策[21]。

二、新型長效NAs治療CHB的優勢

鑒于目前一線NAs存在低病毒血癥、長期服用的依從性與安全性差、停藥困難等問題，探索多途徑、多靶點、多藥物聯合或序貫治療，可能成為實現慢性HBV感染的臨床治愈策略。靶向HBV生命周期各個靶點的新型抗HBV藥物，包括進入抑制劑、病毒轉錄抑制劑、核衣殼組裝調節劑、抑制制劑和免疫調節劑等，是研發的熱點，并有很好的臨床應用前景。

新型長效NAs治療CHB以期進一步阻斷cccDNA補給和加速cccDNA衰減，降低停藥后的復發，減少低病毒血癥及耐藥的發生，增加安全性[22]。新型長效NAs “E-CFCP”，是從4’-氰基-亞甲基-碳環-2’-脫氧鳥苷(CMCdG)獲得的鳥嘌呤核苷類似物，化學名稱為(1S,3S,5S,E)-3-(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9Hpurin-9-yl)-2-(fluoromethylene)-5-hydroxy-1-(hydro-xymethyl) cyclo-pentane-1-carbonitrile)，與ETV具有相似結構[23]。體外實驗中，E-CFCP幾乎100%抑制HBV DNA復制，在各種細胞培養模型中具有較低的EC50，比ETV和TAF的毒性更低。與ETV相比，E-CFCP的整體效力更高、更持久地抑制病毒復制，可能是由于靶向肝細胞，使細胞內濃度更高，具有更長的細胞內半衰期。E-CFCP 比ETV和TAF具備更持久的停藥后抗病毒活性，改善患者依從性。與ETV不同，E-氟和4’氰基的基團結構使E-CFCP與HBV多聚酶突變催化位點保持重要的結合作用，因此，E-CFCP對于ETV耐藥和阿德福韋酯耐藥的CHB患者仍然有效。盡管TAF在臨床前和早期臨床研究中顯示出更高的潛力和更好的藥理學特征，TAF的III期試驗中未能證明比TDF更有優勢。E-CFCP的抗病毒療效和安全性僅是臨床前研究數據，因此，需要臨床試驗進一步證實E-CFCP在CHB患者中的療效和安全性。

新型長效NAs E-CFCP是否對cccDNA作用是NAs臨床治愈的關鍵。NAs對于cccDNA作用較弱，NAs幾乎100%抑制被包被rcDNA的產生，并防止循環到細胞核以補充cccDNA池，可導致被感染的細胞cccDNA快速下降[24]。目前暫無驗證E-CFCP對cccDNA作用的臨床前模型，因此，E-CFCP是否能作用于cccDNA，更有效地降低CHB患者的疾病進展和肝癌發生尚不清楚，新型長效NAs治療CHB的臨床應用前景還有待進一步商榷。

總之，更強效的、無任何不良反應的新型長效NAs，可能是CHB患者的新選擇。隨著新技術、新靶點、新療法和新型長效NAs的產生，越來越多的新分子和新化合物進入到臨床階段，乙型肝炎治愈的新藥也指日可待。