氨甲環酸在創傷救治中的應用現狀與展望

羅小敏,楊衛澤

武漢大學人民醫院東院急診科,武漢 430000

創傷是現代社會威脅人類健康的主要問題之一，是45歲以下人群的第一死因。創傷性凝血病和過度炎癥導致的多器官功能障礙綜合征(MODS)是嚴重創傷危及患者生命的重要因素。氨甲環酸(tranexamic acid,TXA)是一種人工合成抗纖溶藥物，可抑制纖維蛋白降解，從而發揮止血作用[1]。2011年，一項大型多中心、隨機和安慰劑對照試驗(CRASH-2)的研究結果表明，TXA早期應用顯著降低了創傷出血患者的病死率[2]。目前國內外相關專家共識或指南均建議創傷后3h內應用TXA以降低創傷出血所致的病死率[3-5]。

1 氨甲環酸應用于創傷患者的作用及機制

1.1抑制纖維蛋白降解，減少創傷失血量 纖溶酶原通過與纖維蛋白的賴氨酸位點結合，啟動纖溶過程。血管內皮損傷釋放的組織型纖溶酶原激活物(t-PA)可與纖維蛋白結合，并將纖溶酶原轉化為活性纖溶酶。纖溶酶將纖維蛋白分解成小的蛋白質片段，如D-二聚體。這種切割暴露了纖維蛋白更多賴氨酸殘基位點，從而結合更多纖溶酶原，正反饋加速纖溶[6]。TXA分子結構類似賴氨酸，可通過競爭性抑制纖溶酶原與纖維蛋白結合來抑制纖溶。此外，TXA還被證明可以抑制組織因子引起的纖溶過程[7]。

1.2抗炎作用 越來越多證據表明，TXA改善創傷患者存活率的作用與其抗炎效應有關。Roy等[8]發現嚴重失血性休克(haemorrhagic shock,HS)大鼠在休克至死亡之前凝血功能輕度異常且并無纖溶亢進表現，而休克后使用TXA治療明顯延長了大鼠存活時間，該結果提示TXA對大鼠保護作用可能與其抗纖溶作用無關。研究顯示，TXA可減輕創傷失血性休克(traumatic haemorrhagic shock,T/HS)大鼠急性肺損傷[9]和心臟手術患者全身炎癥反應[10]。纖溶酶可促進炎癥細胞活化和炎癥介質基因表達而誘發炎癥級聯反應[11]。在纖溶亢進狀態下，纖溶酶與毛細血管通透性增加有關[12]。因此，通過抑制纖溶酶原轉化為纖溶酶而抑制炎癥細胞活化和減輕毛細血管滲漏可能是TXA抗炎作用的重要機制。

1.3免疫調節作用 有研究發現，纖溶酶能抑制樹突狀細胞向淋巴結組織的遷移，這一現象提示纖溶酶與免疫抑制狀態有關[13]。缺血性腦卒中小鼠在溶栓治療后出現免疫抑制狀態，這一發現也表明了纖溶系統在促進免疫抑制中的作用[14]。Draxler等[15]發現心臟手術后患者存在纖溶亢進(D-二聚體水平明顯升高)，而使用TXA則能顯著抑制纖溶酶活性。此外，TXA能上調外周髓系細胞和淋巴細胞中免疫激活的標志物表達，下調免疫抑制的標志物表達，減輕手術誘發的免疫抑制狀態，并降低術后感染發生率。因TXA效應與患者失血量和輸血量均無關，該研究證實TXA免疫調節作用與減少患者失血量無關。另外，在健康志愿者中TXA也顯示其免疫調節作用，表明TXA無論在生理還是病理狀態下均能通過抑制纖溶酶發揮免疫調節作用。

1.4減輕內皮損傷，保護血管內皮屏障 血管內皮細胞和覆蓋在基底膜表面的糖被膜共同構成血管內皮雙重屏障。創傷后循環中損傷相關分子模式(DAMPs)、交感腎上腺激活、中性粒細胞胞外誘捕網、缺血等因素均可引起血管內皮損傷，導致內皮功能障礙，即創傷性內皮病，這被認為是導致創傷性凝血病和異常炎癥反應的共同機制[16]。可溶性血栓調節蛋白和Syndecan-1分別可作為內皮細胞損傷和糖被膜脫落的生物標記物，其水平持續升高與多器官功能衰竭(MODS)密切相關[16]。有學者通過人臍靜脈內皮細胞接受H2O2和腎上腺素暴露模擬T/HS所致的血管內皮損傷，結果發現1h內使用TXA可顯著改善血管內皮細胞受損情況，超過1h使用則無明顯效果，具有明顯的時間依賴性[17]。在體外培養體系中，TXA可抑制中性粒細胞和血管內皮細胞釋放線粒體DNA(mtDNA，一種DAMP)并減輕外源性mtDNA造成的內皮連續性破壞，顯著增強線粒體呼吸和生物合成，減少線粒體自噬[18]。

2 TXA使用時機

2013年我國“嚴重創傷輸血專家共識”和最新的歐美相關指南均建議創傷后3h內應用TXA以控制創傷出血[3-5]。這一治療時間窗是基于TXA抗纖溶作用機制和創傷后機體病理生理變化特點而確定的。組織損傷后釋放tPA，其濃度在創傷后30min左右達到峰值，纖溶酶原/纖溶酶在創傷后1h達到峰值[19]。此外，創傷發生后2h，血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平增加，約在傷后3h達到高峰。PAI-1通過抑制tPA和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)來抑制纖溶，而纖溶關閉(shut-down)可導致彌散性血管內凝血(DIC)[19]。因此，在創傷后3h內使用TXA是有益的，而1h內使用效果更佳，可以降低纖維蛋白原消耗水平，改善凝血系統功能，同時降低因纖溶關閉導致DIC的風險[19]。創傷后1h內使用TXA可使出血死亡風險降低約1/3，創傷后1～3h內使用TXA可使出血死亡風險降低約1/5，而超過創傷后3h啟動的TXA治療則會增加出血死亡風險[2]。

3 TXA使用劑量

TXA在體內發揮其生理作用有賴于有效血藥濃度的維持。臨床上，TXA通常應用于活動性出血患者，而失血或輸血治療均會影響TXA的血藥濃度。Derickson等[20]利用小型豬失血性休克模型研究了失血和輸血對于TXA藥代動力學的影響，結果顯示：低血容量雖對TXA分布無影響，卻可顯著降低TXA總清除率和腎臟清除率，延長體內半衰期；在TXA使用[10min內靜脈輸注15mg/kg，隨后1.875mg/(kg·h)]后1h失血和輸血達到動物全部血容量則會使TXA血藥濃度下降25%。tPA在催化纖溶酶原轉化成纖溶酶的過程中起著至關重要的作用，根據TXA藥效學，TXA血藥濃度達到31mg/L才能完全抑制tPA作用[21]。一項系統綜述研究表明TXA在5～10mg/L濃度范圍能部分抑制纖溶，而10～15mg/L濃度范圍則能有效抑制纖溶[22]。TXA血藥濃度達到最低20mg/L即可顯著抑制纖溶，而1g負荷量即可實現維持90min內血藥濃度最低20mg/L，在隨后8h內追加1g輸注量可確保此最低有效濃度維持較長時間，從而充分發揮抑制纖溶作用[23]。由于使用單一劑量可減少不準確的重量估計和劑量計算有關的誤差[24]，在緊急情況下采用固定劑量TXA治療可能更合適。因此，目前國內外相關專家共識和指南均建議在10min內給予首劑1g負荷量TXA靜脈輸注，隨后8h給予1g維持量[3-5]。

4 TXA用藥途徑

除靜脈途徑外，TXA還可以口服或局部給藥。在歐洲和一些其他國家，TXA口服給藥顯著擴大了其使用適應證，降低了急診手術患者術后失血量和輸血需求，并降低了患者病死率[24]。局部應用TXA 能有效減少高齡股骨轉子間骨折手術患者圍術期失血量和輸血量[25]。Peng等[26]研究發現，失血性休克小鼠腸腔內注射TXA可以抑制小腸組織內蛋白酶活性，恢復小腸Syndecan-1表達，減輕小腸組織炎癥反應和病理改變，并減輕肺損傷。研究表明，肌內注射TXA耐受性好，且吸收迅速。單次肌內注射TXA 1g后達到血藥濃度5mg/L的時間為4min，達到10mg/L的時間為11min，而維持上述有效血藥濃度的時間分別為10h和5.6h[27]。

5 TXA對創傷性腦損傷預后的影響

創傷性腦損傷(TBI)是造成創傷患者死亡和殘疾的主要原因。一項發表于2019年的系統綜述指出早期使用TXA有助于控制顱內血腫進展[28]。然而，隨后發表的兩項大型多中心研究不僅未觀察到TXA在控制顱內血腫進展、降低28d病死率和改善傷后6個月神經功能等方面的獲益[29-30]，反而發現院前使用TXA與嚴重TBI患者病死率增加相關[30]。這些研究提示在沒有顱外出血證據時，應合理審慎地使用TXA[30]。

6 血栓栓塞風險

抗纖溶藥物抑制纖溶酶原激活和纖維蛋白降解，理論上可能增加血栓栓塞事件風險。盡管“CRASH-2”試驗結果顯示TXA降低了創傷患者血栓栓塞和心肌梗死發生率[2]，但近年來多項研究提示了TXA促進血栓形成的風險[31-34]。Myers等[31]研究了5年間189例實施了大量輸血(massive transfusion protocol,MTP)的創傷患者使用TXA 的療效及其不良反應，結果發現TXA不僅沒有降低患者死亡風險，反而使靜脈血栓事件(VTE)風險增加了3.3倍。另一項研究則比較了在院前和急診科使用TXA對創傷患者VTE的影響，結果發現兩種情況下TXA治療患者的靜脈血栓發生率均較高(分別為8.1%和18.5%)，且顯著高于同期整體創傷患者發生率(2.1%)[32]。Walker等[33]研究發現大劑量TXA(300 mg/kg)在降低HS大鼠血清炎癥介質水平、減輕肺水腫的同時也加重了心肌淋巴細胞浸潤和變性壞死，而心肌細胞的變性壞死可能與TXA促血栓形成效應相關。

需要指出的是，創傷后諸如血管損傷、肢體腫脹、制動、藥物等多種因素均可能促進血栓形成，而血栓預防措施延遲或缺乏則會增加VTE風險。此外，從使用指征看，TXA治療患者液體需要量通常高于其他創傷患者。因此，積極液體復蘇可能是導致VTE的真正原因[34]。

7 總結與展望

TXA可通過多種機制改善創傷患者病情。腸屏障功能障礙是嚴重創傷誘發MODS的重要啟動因素。研究顯示通過腸管內注射TXA能減輕HS小鼠腸黏膜損傷和肺損傷[26]，因此，對于T/HS患者，能否通過口服TXA保護腸黏膜屏障、降低MODS的發生率是值得關注的問題。

國內外多部專家共識和指南均建議在創傷后3h內給予首劑1g負荷量TXA靜脈輸注，隨后8h給予1g維持量。時間窗內使用TXA是創傷出血控制集束化新策略的重要一環[35]。創傷患者院前使用TXA可減少院內輸血量和MTP啟動[36]，且院前使用TXA益處與創傷嚴重程度無關[37]。將TXA作為院前急救配備藥物保障其使用時效性，可能有助于提高創傷救治成功率。TXA對于TBI預后的影響尚需更多研究進一步評估。