微生物-腸-腦軸在阿爾茨海默病中作用的研究進展▲

朱小敏 陳 煒 洪煌忠 匡龍嬌

(1 廣西中醫藥大學研究生院，南寧市 530001，電子郵箱：671369756@qq.com；2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院腦病一區，南寧市 530023)

【提要】 阿爾茲海默病(AD)是老年人群常見的一種中樞神經系統退行性疾病。隨著社會人口老齡化逐漸加重，罹患AD的人數也在逐年增加，這將給患者家庭和社會造成沉重負擔。微生物-腸-腦軸在精神疾病中的作用受到廣泛關注，腸-腦軸是中樞神經系統與腸神經系統之間形成的雙向傳導通路，聯系著大腦與腸道。越來越多的研究表明腸道微生物可通過與腸-腦軸的相互作用影響AD的發生和發展。本文就微生物-腸-腦軸在AD發病中作用的研究進展進行綜述。

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)又稱為老年性癡呆，好發于老年人，以記憶力減退為主要表現，可伴有人格、情志等改變，該病嚴重威脅廣大中老年人的健康[1]。預計到2050年，全球癡呆癥病例將增加到1.315億[2]。由于我國人口基數大，隨著社會人口老齡化加劇，AD患病率將日益增高，目前AD已成為社會關注的公共衛生問題之一。因此，有效防治AD、延緩AD進程，具有十分重要的現實意義。AD復雜的病理機制尚未明確，其主要神經病理特征為中樞神經元大量丟失，β-淀粉樣蛋白在細胞外沉積而形成老年斑，Tau 蛋白超磷酸化后在細胞內累積而形成神經纖維纏結[3]。微生物群生態失調可引起多種生理和心理疾病，而改善腸道微生物狀態可緩解這些疾病[4]。近年有研究表明，腸道功能失調可能是導致AD的重要機制[5-6]。因此，腸道菌群、腸道功能與AD之間的關系受到廣泛關注。本文針對微生物-腸-腦軸在AD發病與治療中的作用展開綜述，為AD的防治提供新的線索。

1 微生物-腸-腦軸的概述

人體內共生的微生物多達100萬億個，是人體細胞數量的10倍，且大部分定居于胃腸道內，這些定植于胃腸道的微生物統稱為“腸道菌群”，其中占比例最大的兩個菌門是厚壁菌門和擬桿菌門，其次是含量相對較低的變形桿菌門和放線菌門[7]。腸道微生物在調節宿主免疫防御功能中發揮著重要作用，其中有益菌占總數的90%以上，主要是雙歧桿菌和乳酸桿菌的部分菌群[8]。

人體腸道微生物、腸道神經系統、自主神經系統與中樞神經系統組成的復雜信號網絡系統，稱為微生物-腸-腦軸。研究表明，腸道微生物可通過自主神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸、免疫系統等多種途徑作用于中樞神經系統[9-10]，即通過腸-腦軸調節腦的功能，參與神經精神疾病的發病過程，如AD、焦慮癥、抑郁癥、自閉癥、帕金森病等[11]。腸道菌群能合成和釋放神經遞質和神經調節劑，例如大腸埃希菌可產生去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺，乳酸桿菌會釋放乙酰膽堿和γ-氨基丁酸，鏈球菌和腸球菌可產生5-羥色胺，芽孢桿菌可產生去甲腎上腺素和多巴胺，這些產物可通過微生物-腸-腦軸調節大腦神經元活動，對大腦發育和行為產生重大影響[12-13]。其中，5-羥色胺是胃腸道中重要的神經遞質,腸道中產生的5-羥色胺占人體內5-羥色胺總量的95%[14]，其被認為是情緒障礙發病機理中最重要的生物學底物[9]。有學者發現，AD患者血清與腦脊液中的5-羥色胺和多巴胺水平呈低表達,并且與疾病嚴重程度呈正相關[15]。因此，腸道菌群可通過多種途徑影響宿主的神經系統功能和行為方式，且與AD有著重要的相關性。

2 微生物-腸-腦軸在AD中的作用

2.1 腸道菌群誘導的神經炎癥參與AD的發病

2.1.1 腸道菌群淀粉樣蛋白誘導腦內蛋白質相關的神經炎癥：腸道發生細菌感染可能是觸發AD的原因之一。腸道內菌群可產生大量淀粉樣蛋白，因此腸道發生細菌感染可導致淀粉樣蛋白的異常積累，這加劇了淀粉樣蛋白的錯誤折疊，有助于AD病理改變的形成；此外，腸道細菌產生的功能性淀粉樣蛋白可啟動先天免疫系統，從而增強針對大腦淀粉樣蛋白(例如β-淀粉樣蛋白和α-突觸核蛋白)的炎癥反應，而這可誘導腦內β-淀粉樣蛋白的聚集，并加劇淀粉樣蛋白的錯誤折疊[16]。眾所周知，AD的兩個核心神經病理學變化正是錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白在細胞外沉積形成的老年斑，以及過度磷酸化的Tau蛋白在神經元內積累形成的神經纖維纏結。這些蛋白質聚集體的累積會觸發神經炎癥、氧化應激及線粒體損傷，從而導致神經元及腦白質丟失[17]。

2.1.2 腸道菌群淀粉樣蛋白誘導神經系統免疫細胞相關的神經炎癥：小膠質細胞、星形膠質細胞是中樞神經系統內的兩種免疫細胞，其中小膠質細胞可被腸道菌群分泌的淀粉樣蛋白激活，持續激活的小膠質細胞又會進一步激活星形膠質[18]。有研究表明，小膠質細胞、星形膠質細胞和淀粉樣斑塊附近的補體被激活后所引發的神經炎癥，在AD的發病過程中具有重要作用[19-20]。其中，小膠質細胞激活后會產生細胞因子、趨化因子、誘導型一氧化氮合酶、環氧化酶和自由基等炎癥介質，可損傷神經細胞并導致神經元功能障礙[21]。此外，被活化后的星形膠質細胞中趨化因子CXCL10的表達水平明顯升高，而趨化因子CXCL10形成過程中產生的干擾素γ、腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β、一氧化氮等炎性因子可參與炎癥反應并損傷神經元，導致β-淀粉樣蛋白蓄積[22]。

2.1.3 脂多糖和三甲胺氮氧化物通過血腦屏障引發的炎癥：脂多糖是革蘭陰性細菌細胞壁的主要成分,是炎癥啟動因子，其可經受損腸黏膜屏障進入血液循環，并可通過血腦屏障損害中樞神經系統中神經元的穩態[23]。有學者發現，AD患者的海馬組織和上顳葉組織中脂多糖濃度顯著升高，并推測脂多糖可能可穿越血腦屏障等具有保護性的生理屏障進入中樞神經系統，引發神經炎癥反應，進而導致認知功能和精神行為改變[24]。還有研究表明，脂多糖可激活炎癥信號傳導途徑，對AD的神經炎癥具有潛在影響[25]。

此外，腸道菌群可代謝多種有害產物，也可促進神經系統退行性病變的發生、發展。三甲胺氧化物(trimethylamine oxide，TMAO)是由富含膽堿和磷脂酰膽堿等物質的食物通過腸道菌群代謝后，經肝臟氧化而生成的一種代謝產物[26]。當血漿TMAO水平升高時，促炎細胞因子表達增加，炎癥指標腫瘤壞死因子α、白細胞介素6和C反應蛋白過度表達，這表明TMAO在介導炎癥過程中具有重要作用[27]。Del Rio等[28]在人的腦脊液中檢測到TMAO，并發現TMAO可通過減少緊密連接蛋白(例如Claudin-5和緊密連接蛋白1)的表達來破壞血腦屏障，從而進入大腦。TMAO是與AD主要病理改變顯著相關的腸道菌群代謝產物，已有學者發現，AD患者腦脊液中的TMAO水平明顯高于正常人，并且腦脊液中的TMAO水平升高與AD患者的磷酸化Tau蛋白這一病理改變和神經元變性相關[29]。此外，還有研究表明，TMAO與AD的疾病易感性、認知能力下降有關[30]。

2.2 益生菌通過微生物-腸-腦軸發揮治療AD的作用 腸道菌群可分為有益菌與有害菌，益生菌即為對人體有益的活性微生物，被定義為“活微生物”[31]，其中最常見的益生菌為雙歧桿菌與乳酸桿菌。益生菌不僅作用于腸道，還影響整個菌群-腸-腦軸的相互作用[32]。益生菌治療不僅可以有效地抑制條件致病菌過度生長,使腸道菌群維持平衡,并保護腸黏膜屏障[33]，還可恢復受損的神經功能，從而改善宿主的學習和認知能力[32，34]。有研究結果顯示，口服益生菌可增加海馬組織中海馬腦原性神經營養分子的表達量，顯著減少海馬組織中白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α的表達以及被激活的小膠質細胞的數量，這提示益生菌可以減輕海馬組織的炎癥[35]，由此推測益生菌或可降低多種神經退行性疾病的發病風險。同時也有研究表明，益生菌SLAB51(乳酸菌和雙歧桿菌的新型制劑)可通過激活沉默調節蛋白1通路來降低AD小鼠大腦中的氧化應激,從而起到保護神經的作用[36],這表明益生菌制劑在AD小鼠大腦中發揮了有益作用。因此，益生菌或可作為AD治療中的潛在靶點。

3 小 結

腸道菌群通過微生物-腸-腦軸參與了AD的發病過程，其機制可能是腸道菌群及其代謝產物通過誘導炎癥反應的發生，促進大腦神經炎癥的發生、發展，以及病理改變的加劇，而調節腸道菌群或可通過減輕炎癥反應等來改善AD的病理改變。然而，微生物-腸-腦軸涉及的具體作用機制及信號轉導途徑目前尚未清楚，還需進一步研究。