慢加急性肝衰竭全球疾病負擔及地域性差異研究進展

張宸溪 耿嘉蔚 謝青

肝硬化是全世界致死率最高的疾病之一。肝硬化通常分為肝功能代償期和失代償期(AD)，當肝硬化患者出現并發癥并反復發作時，標志著肝功能進入失代償階段，短期預后不佳。肝硬化患者的急性失代償發作被證明與肝外器官衰竭有關，明顯增加短期死亡率，該階段即為慢加急性肝衰竭(ACLF)[1]。

如何更加全面地定義ACLF，學界至今尚無定論，甚至提出多達13種相關理論來描述該綜合征[1]。ACLF的定義于2009年由亞太肝病研究學會(APASL)首次提出[2]，并于2014年和2019年再次更新[3-4]。最近西方專家開展了兩項前瞻性研究，試圖規范ACLF定義。一項為北美終末期肝病聯盟(NASCELD)所發起，起初只招募肝硬化患者和細菌感染患者，而后招募范圍擴大至感染及非感染患者[5]。另一項由歐洲肝病研究協會慢性肝衰竭聯盟(EASL-CLIF)主導，招募一系列急性失代償的肝硬化患者[6]，這是截至目前最大的前瞻性隊列研究，旨在建立規范的ACLF定義：一種肝硬化患者的急性失代償狀態伴隨肝外器官衰竭，并存在短期內高死亡率，器官衰竭根據改良版序貫器官衰竭評分(CLIF-SOFA)評定[6]。

對于ACLF不同定義的爭議，主要源于導致ACLF的病因和基礎慢性肝病階段不同，以及衰竭的肝外器官類型和器官衰竭的界定存在差異。無論如何，ACLF在肝硬化住院患者中依然存在較高的患病率和短期內高死亡率，國際上對識別ACLF缺乏統一判斷，預測其患病率和結局非常困難[1]。

本文基于EASL-CLIF定義，劃分5個區域：歐洲、東亞洲、南亞洲、北美洲和南美洲(非洲和澳洲沒有符合EASL-CLIF定義標準的相關研究)，對國際現有數據進行評估，系統性地綜述這一全球肝病挑戰，旨在闡明ACLF患病率和死亡率是否存在地理差異，以及不同基礎肝病病因、誘因以及危險因素與疾病預后的關系。

一、全球發病率及死亡率分析

一項meta分析納入了全球30項研究，顯示在全球肝硬化患者中，ACLF總體患病率為35%(95% CI: 33%-38%)；其中南亞地區患病率達65%，居全球最高，東亞最低，為15%。在分級中，ACLF-1級占44%，最常見于美洲和歐洲；ACLF-2級占32%，東亞發生最多；ACLF-3級占21%，以南亞地區為主。

相較于有既往AD病史的ACLF患者，無既往AD史的ACLF患者表現出年齡更小、頻繁飲酒、器官衰竭發生率更高、WBC計數和CRP水平更高，28 d和90 d死亡率也更高[6-9]。全球ACLF患者28 d和90 d總體死亡率分別為45%和58%(95% CI: 41%～48%和55%～61%)，而非ACLF的肝硬化AD患者總體死亡率僅為14%。ACLF的死亡率存在地區差別，其中，ACLF南美地區28 d和90 d死亡率均為最高(63%和73%)，北美地區死亡率最低(28%和41%)[10]。死亡率隨衰竭器官數量的增加而上升，ACLF-1、ACLF-2、ACLF-3患者的28 d和90 d死亡率分別為19%和32%、38%和55%、72%和80%。南美地區三個等級的ACLF 28 d死亡率均為最高(53%，68%，93%)；東亞ACLF-1患者28 d和90 d死亡率均為最低(13%和23%)；而北美地區ACLF-2患者的28 d和90 d死亡率(28%和40%)和ACLF-3的28 d和90 d死亡率(59%和68%)均為全球最低[10]。有研究指出，即使MELD評分低，ACLF-3級患者依然面臨較高的死亡率[10-11]。肝硬化AD患者在入院后7 d內(IQR: 4～18 d)有14%進展為ACLF[12]。肝硬化患者出院后仍然存在較高的ACLF發生率(25%)，在隨訪1年、5年、10年的ACLF發生率分別為14%、29%和41%[13]。

二、危險因素

諸多研究表明，SOFA、CLIF-SOFA、CLIF-C-OF、MELD以及Child-Pugh評分、腹水、WBC、CRP、INR等因素與ACLF高死亡率相關[14-15]。一項美國多中心研究顯示，高齡、白種人、肝癌、高MELD-Na評分以及缺乏肝移植中心與ACLF高死亡率有關。種族多樣性在ACLF中也有體現，研究發現非裔美人比白種人更易患ACLF，但其28 d或90 d死亡率均低于白種人，可能與不同種族生物學差異有關，非裔美人可能存在更好的抗感染或抗炎的機體水平[16]。

一項對肝硬化AD患者住院過程中發生ACLF的研究顯示，對比AD，院內ACLF人群表現出較嚴重的基礎疾病、劇烈的系統性炎癥和貧血。基線MELD評分、血紅蛋白水平和WBC計數可作為AD患者進展為ACLF的獨立預測因子，且對存在0、1、2或3個危險因素的患者進行分層發現，院內ACLF累計發病率為0、6%、21%、59%。另外，當至少存在1個危險因素時，院內細菌感染會顯著增加院內ACLF發生率(1、2或3個危險因素：3%升至29%、16%升至50%、52%升至83%)，這些研究數據可以指導臨床醫生識別住院患者發生ACLF的潛在危險因素[12]。

三、基礎肝病病因和誘因

酒精是全球導致ACLF患者和非ACLF肝硬化患者最常見的基礎肝病病因(45%)，以歐洲最多(55%)；病毒性占29%，其中東亞比例最高(40%)[10]。

細菌感染是全球ACLF最常見的誘發因素(35%)，其次是消化道出血(22%)和酒精(19%)。在地域分布上，肝炎病毒作為ACLF發生的誘因最多的地區是亞洲(南亞12%，東亞10%)，酒精作為ACLF發生的因素常發生在東亞(30%)和北美(29%)，感染多見于南亞(47%)和歐洲(47%)，消化道出血常發生于南美(33%)。綜上，肝外誘發因素(感染或消化道出血)在全球范圍內占主要地位(56%)，肝內誘因(病毒或酒精)在東亞和南亞更常見[10,17]。

四、器官衰竭

器官衰竭呈現顯著的全球地域性差異。在東亞地區，以肝衰竭和凝血異常為主，與該地區的ACLF誘發因素分布不同相一致；而腎臟是全球其他地區發生ACLF器官衰竭最多的器官。呼吸衰竭的發生比例在全球均為最低[10，17]。值得注意的是，急性腎功能損傷(AKI)作為肝硬化患者常見的并發癥，可根據血清肌酐水平AKI分為3級，代表腎功能不同的損害情況。其中有研究提出，1級AKI可再劃分亞組(1A：肌酐<1.5 mg/dL, 1B：肌酐≥1.5 mg/dL)，1A級AKI 90 d存活率明顯高于1B級(82% vs 55%)。肝腎綜合征和急性腎小管壞死是1B級AKI最常見的誘因，而1A級以腎前性血容量不足的原因多見。1A級病情恢復的比例更高，1B級疾病進展的概率更大，且1B級是AKI進展和死亡率的獨立預測因子。在該亞組中，進展為ACLF的比例也有明顯差異(1A vs 1B: 22% vs 76%)，與1B級相比表現出更差的預后相一致，有望據此及早識別高危ACLF人群，提高患者存活率[18]。

由HBV再激活、酒精性肝炎等肝內誘因引起的這類ACLF，其肝臟和凝血功能受損更為嚴重。ACLF患者比肝硬化AD患者呈現更顯著的血液低凝狀態，表現為初始纖維蛋白和血凝塊形成時間延長、血凝塊最大硬度和α角值降低，且低凝態的發生率也更高。這種低凝態與系統性炎癥反應有關，可能是ACLF患者體內的劇烈炎癥反應導致了凝血和纖溶系統物質的耗竭。凝血功能受損還與28 d和90 d高死亡率有關，但與輸血指征和出血無關。另外基線期的初始纖維蛋白延長時間也是28 d死亡率的一個獨立預測因素[19]。

五、預測因子

總體來講，CLIF-SOFA在預測ACLF患者死亡率上表現最好，CLIF-C-OF和CLIF-C-ACLF的預測效能優于MELD、iMELD、MELD-Na和Child-Pugh[20-24]。對肝內誘因導致的ACLF，iMELD評分預測28 d死亡率效能更好，而CLIF-C-ACLF評分預測肝外誘因導致的死亡率表現更佳[17]。

作為一種新型預測因子，人β防御素-1(hBD-1)是人消化道表面的一種抗菌肽，在發生細菌移位時表達增強。而細菌或細菌產物移位是ACLF發病機制之一，提示hBD-1作為炎癥或組織損傷生物標志物的潛在地位。與不伴急性事件的失代償期肝硬化(DC)和AD患者相比，ACLF患者表現出較高的血清hBD-1、CRP和PCT水平，且hBD-1預測ACLF患者60 d死亡率的效能較好(ROC=0.834)，是ACLF組死亡的獨立預測因素(HR=1.020)[25]。

鑒于慢性肝病的危險因素日益增加(如肥胖、阿片類藥物和酒精濫用)，不難推測未來ACLF的患病率將上升。ACLF患者的病情并不平穩，一部分患者可能需要更快評估肝移植是否可行，以免貽誤最佳治療時機；而一部分患者可能病情過重，來不及行肝移植，只能姑息治療[25]。因此政策制定者應認識到ACLF確實已經成為重癥監護病房中的常見肝病，臨床決策者亦應及早識別ACLF，建立類似膿毒癥護理的專業診療體系，以提高ACLF患者預后。同時應當基于各地區差異性的ACLF誘發因素，及時更新預防及診療指南，如在亞洲予以及時有效的抗病毒治療，而其他地區執行預防感染措施或及早識別細菌感染[27]。

綜上所述，ACLF以其全球范圍內一致的短期內高死亡率為特征，是全球失代償期肝硬化住院患者不可忽視的疾患。各國肝病學會應制定ACLF診療指南以識別和應對這一重大挑戰，早期識別，主動干預。