雙環醇治療非酒精性脂肪性肝病療效的meta分析

李賁 紀世博 趙瑩瑩 程丹穎 李煒 歐蔚妮 邢卉春

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與酒精性脂肪肝有相似的肝組織學改變，但患者無長期大量飲酒史，無與脂肪沉積、氧化應激、胰島素抵抗及遺傳易感性等因素關系密切的疾病，包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非灑精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關的肝硬化和肝細胞癌[1，2]。亞洲地區脂肪肝患病率約為27.4%[3]，我國有些發達地區NAFLD患病率可高達15%以上[4]。針對非酒精性脂肪肝的治療方法相對有限，尤其出現肝功能異常時，需要積極進行保肝、降酶及降脂等治療[5-6]。目前關于雙環醇治療 NAFLD 的研究結果尚不一致。本研究對雙環醇治療NAFLD患者的效果進行meta分析。

材料與方法

一、文章來源及檢索策略

檢索PubMed、Medline、Embase 英文數據庫以及萬方、維普中文、知網中文數據庫，檢索時限設定為建庫至2019年12月。主題詞包括：Bicyclol、Nonalcoholic Fatty Liver Disease、Nonalcoholic Fatty Liver、Nonalcoholic Steatohepatitis、NAFLD、NAFL、NAS等英文主題詞，雙環醇、百賽諾、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、單純性非酒精脂肪肝等中文主題詞。

二、文獻納入標準和剔除標準

1.文獻納入標準：①所有納入文獻中試驗組為單用雙環醇治療NAFLD，納入對象近期無其他用藥史，對照組給予生活干預、其他藥物或安慰劑治療，年齡及性別不限；②研究為隨機對照臨床試驗，對是否采用盲法不作要求；③研究對象均進行超聲、CT等影像學檢查或行肝臟穿刺明確診斷NAFLD；④文獻中治療評價指標至少包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)以及肝臟炎癥、纖維化及脂肪變性中的2項數據，并且有試驗治療前后的數據對比。

2.文獻剔除標準：①文獻中治療方案與本研究方案不符；②試驗設計描述不清晰，存在診斷及治療效果判定標準不統一，樣本資料不清楚；③納入對象未明確為 NAFLD 或存在其他肝病；④試驗設計不是按照隨機對照進行分組、基礎試驗、系統綜述或薈萃分析和試驗無結局對比數據指標。

三、文獻篩選和質量評價

由兩名研究者分別獨立檢索上述數據庫，通過仔細閱讀初步篩選文獻的標題、摘要以及全文，選出符合納入標準的文獻，提取資料。文獻篩選質量評價根據 Cochrane偏倚風險表的評價標準對納入文獻進行詳細評估，主要包括以下方面：①隨機序列生成；②分配隱藏；③參與者和人員的盲法；④結果評估的盲法；⑤試驗結果是否完整；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。

四、統計學處理

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學處理。各項指標均采用連續性變量，使用均數差(MD)和95%可信區間( 95%CI)表示。 若P<0.05為差異有統計學意義。 采用χ2檢驗進行異質性分析，結果用I2表示。 若各項文獻間的結果存在同質性(P>0.05 或I2<50% )，則采用固定效應模型進行分析；若存在異質性(P<0.05 或I2≥50% )，則需要分析異質性原因，并采用隨機效應模型進行分析。

結 果

一、文獻檢索及篩選

共檢索到相關文獻1183篇，排除重復文獻115篇。然后通過閱讀文獻題目和摘要后，排除不符合本研究實驗方案共950篇，最后剩余118篇。再經過認真閱讀全文后排除聯合用藥74篇，基礎研究18篇，綜述或系統評價7篇，其他11篇，最終共納入8篇[7-14]符合要求的文獻(中文7篇，英文1篇)。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

二、文獻的基本信息

本研究納入8篇文獻均來自中國，共計病例數873例(試驗組446例，對照組427例)。8篇文獻全部報道了在治療前后ALT水平的變化，7篇文獻報道了在治療前后AST和TG水平的變化，6篇文獻報道了治療前后TC水平的變化。選取的8篇文獻均為臨床隨機試驗，治療時間為2個月到6個月，其中Han等[13]文獻中有31例患者行肝臟穿刺檢查，而蘇紅領等[10]文獻中有78例患者行肝臟穿刺檢查。各篇文獻的基本特征見表1。

三、納入文獻的偏倚風險

對納入8篇文獻采用RevMan 5.3軟件生成的漏斗圖來判斷是否存在發表偏倚。漏斗圖表明基本對稱，提示納入研究的文獻無明顯發表偏倚，可信度高，見圖2。對全部納入文獻進行 Cochrane風險偏倚評估，各項研究偏倚風險見圖3，4。

表1 納入研究的文獻特征

圖2 納入相關文獻的漏斗圖

四、雙環醇組與對照組患者ALT水平比較

納入的文獻中均觀察了治療前后患者ALT水平的變化情況。各研究間存在明顯異質性(P<0.01，I2=97%)，在逐篇文獻排除后發現在排除趙培利等[9]的文獻后，仍表現出明顯異質性(P<0.01，I2=94%)，因而采用隨機效應模型進行分析。結果提示，在治療2～6個月后，試驗組較對照組降低NAFLD患者血清ALT水平效果明顯，差異有統計學意義(WMD=-13.19，95%CI：-22.0～-4.37，P=0.003)。見圖5。

圖4 納入研究的質量評價總圖

圖3 納入研究的質量評價分圖

圖5 2組患者ALT水平比較的meta分析

五、雙環醇組與對照組患者AST水平比較

納入的文獻中有 7篇研究了在治療前后AST水平的變化情況。各研究間存在明顯異質性(P=0.00001，I2=83%)，在逐篇文獻排除后發現在排除徐蕓等[8]的文獻后，仍表現出較大異質性(P=0.004，I2=71%)，因而采用隨機效應模型進行分析。結果提示，在治療2～6個月后，試驗組較對照組降低NAFLD患者血清AST水平效果不明顯，差異無統計學意義(WMD=-3.24，95%CI：-6.77～0.29，P=0.07)。

六、雙環醇組與對照組患者TG水平比較

納入的文獻中有 7篇研究了在治療前后TG水平的變化情況。各研究間存在明顯異質性(P=0.00001，I2=93%)，在逐篇文獻排除后發現在排除朱越等[7]的文獻后，仍表現出較大異質性(P=0.003，I2=72%)，因而采用隨機效應模型進行分析。結果提示，在治療24周至6個月后，試驗組較對照組可明顯降低NAFLD患者血清TG水平，差異有統計學意義(WMD=-0.38，95%CI：-0.74～-0.02，P=0.04)。見圖6。

七、雙環醇組與對照組患者TC水平比較

納入的文獻中有 6篇文獻研究了在治療前后TC水平的變化情況。各研究間存在較大異質性(P=0.004，I2=71%)，在逐篇文獻排除后發現在排除趙培利等[9]的文獻后，則表現出較好同質性(P=0.98，I2=0%)，因而采用固定效應模型進行分析。結果提示，在治療24周至6個月后，試驗組較對照組也可明顯降低NAFLD患者血清TC水平，差異有統計學意義(WMD=-0.21，95%CI：-0.37～-0.06，P=0.007)。見圖7。

圖6 2組患者TG水平比較的meta分析

圖7 2組患者TC水平比較的meta分析

八、雙環醇組與對照組患者肝臟病理炎癥、纖維化程度及脂肪變性比較

納入的文獻中有 2篇文獻研究了在治療前后患者肝臟病理指標的變化情況，共納入患者109例，其中試驗組56例，對照組53例，治療時間均為24周。通過對兩項研究雙環醇組與對照組患者肝臟病理炎癥、纖維化及脂肪變性程度進行統計分析后，發現炎癥指數P=0.52、纖維化指數P=0.45、脂肪變性指數P=0.13，均差異無統計學意義。

討 論

NAFLD現在已成為全世界一個重要的健康問題，嚴重者可發展為肝硬化，甚至肝癌[15]。目前認為NAFLD的發病機制主要是由于進食或者體內合成的脂肪大于其代謝和排出量總和，最終導致脂肪在體內肝細胞內逐漸增多[16]。嚴重非酒精性脂肪性肝病患者可出現肝細胞損傷及肝組織炎癥、纖維化，單純通過改變生活方式和和控制體重難以緩解，部分患者需要藥物治療[17]。

本研究顯示，雙環醇與其他藥物或基礎治療相比可明顯降低NAFLD患者ALT水平。動物實驗顯示，雙環醇可對刀豆蛋白A造成的小鼠肝損傷有明顯改善作用，降低血清中ALT水平，從而抑制肝細胞凋亡和壞死[18]。雙環醇還可抑制體內γ干擾素的釋放和表達，進而抑制肝臟Fas/FasL mRNA的表達，減輕肝細胞炎癥和壞死程度[19]。但本研究顯示，與其他藥物或基礎治療相比，雙環醇對降低AST水平作用不明顯，患者在服用雙環醇治療后，會出現ALT/AST比值逐漸下降，具體原因及機制尚不清楚。

在臨床治療中，NAFLD患者血清轉氨酶對藥物治療比較敏感，但血脂指標不夠敏感。本研究顯示，雙環醇還可以明顯降低NAFLD患者血中TG、TC水平。有研究顯示，高脂飲食或四環素可使小鼠形成脂肪性肝損傷，雙環醇可明顯減輕肝臟內脂質堆積和肝臟氣球樣變性，其作用機制為雙環醇可改善肝線粒體β-氧化功能，恢復線粒體呼吸鏈復合物作用，降低線粒體通透性轉換的活性，以及使過氧化物酶體增殖物激活受體α轉導通路受到影響[20]。

有研究表明，雙環醇對牛血清白蛋白和四氯化碳誘導大鼠形成肝臟纖維化，以及二甲基亞硝胺誘導小鼠形成肝臟纖維化均有明顯的治療作用[21-22]。本研究共有2篇文獻研究了在治療前后患者肝臟病理指標的變化情況，共納入患者109例，治療時間為24周，結果患者肝臟病理炎癥、纖維化程度及脂肪變性差異無統計學意義，考慮可能與納入病例數較少，治療時間相對較短有關。2～6個月的隨訪期，可能不足以反映肝組織學變化，因此需要大樣本、長療程的研究，來進一步明確雙環醇對肝臟組織學的影響。

由于文獻報道的單獨使用雙環醇治療NAFLD患者的隨機臨床對照試驗較少，且納入文獻主要集中在中國，整體文獻質量相對不高，尤其對于試驗具體隨機設計和盲法設計描述不夠詳細，本研究存在一定不足及局限性。

綜上所述，雙環醇可有效降低NAFLD患者血清中ALT、TG、TC水平。